Nghiên Cứu Viêm Phổi Không Điển Hình Nặng Và Các Yếu Tố Liên Quan

Về mặt điều trị, ở Việt Nam các trường hợp viêm phổi không điển hình thường được chẩn đoán, điều trị như viêm phổi điển hình, nên việc điều trị thường kéo dài và tốn kém [106].

Nhìn chung, các nghiên cứu mới chỉ quan tâm đến tần suất mắc bệnh và một số đặc điểm lâm sàng viêm phổi do M. pneumonia ở nhóm trẻ nhập viện tại một số tỉnh thành của Việt Nam. Kỹ thuật sinh học phân tử PCR mới được triển khai ở một số trung tâm, bệnh viện lớn chuyên sâu [1], [4]. Trên thế giới, xét nghiệm Multiplex - PCR được đánh giá là nhạy cảm, hữu ích, giá rẻ, và giúp chẩn đoán nhanh chóng bệnh nhân viêm phổi nhưng chưa được áp dụng tại Việt Nam.

Như vậy, ở nước ta chưa có nghiên cứu nào được thực hiện với cả 3 căn nguyên M. pneumonia, C. pneumoniae và L. pneumophila gây viêm phổi cấp hay viêm đường hô hấp dưới cấp ở trẻ em. Nước ta chưa có đầy đủ số liệu dịch tễ như tỷ lệ mắc bệnh hàng năm, sự thay đổi type của M. pneumoniae và C. pneumoniae hay sự xuất hiện của chủng M. pneumoniae và

C. pneumoniae kháng Macrolide như các quốc gia phát triển khác.

Tuy nhiên, dù chưa phát hiện được chủng M. pneumoniae kháng thuốc nhưng nguy cơ xuất hiện chủng kháng thuốc luôn tiềm ẩn vì tình trạng lạm dụng kháng sinh cũng như khó khăn trong chẩn đoán tác nhân gây bệnh viêm phổi không điển hình dẫn tới tình trạng điều trị muộn, bao vây, điều trị theo kinh nghiệm vẫn còn phổ biến.

1.5.2. Nghiên cứu viêm phổi không điển hình nặng và các yếu tố liên quan

1.5.2.1. Căn nguyên vi khuẩn

Hầu hết các viêm phổi do M. pneumoniae đều đáp ứng với liệu pháp kháng sinh thích hợp. Ít khi có diễn tiến nặng, chỉ 3- 4% số người nhiễm M. pneumoniae bị viêm phổi nặng, suy hô hấp cấp, đe dọa tính mạng, hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển, tỷ lệ tử vong chung thấp (dưới 0,1%) [151], [176].

Viêm phổi do C. pneumonae thường nhẹ, đáp ứng với điều trị ngoại trú [161], ít gặp trường hợp nặng, liên quan đến tình trạng đồng nhiễm, có biểu hiện ngoài phổi, các bệnh đi kèm hoặc tổn thương hệ miễn dịch [92], [93], [124].

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 182 trang tài liệu này.

Viêm phổi do L. pneumophila là bệnh đứng thứ 2, sau viêm phổi do phế cầu gây viêm phổi nặng đòi hỏi phải điều trị tích cực [226]. Tỷ lệ tử vong của bệnh Legionnella phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh, sự phù hợp trong việc điều trị diệt vi khuẩn ban đầu và các yếu tố vật chủ. Tỷ lệ tử vong có thể cao 40-80/100 bệnh nhân và có thể được giảm xuống còn 5 – 30/100 tùy thuộc vào điều trị thích hợp và tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của những dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng. Đối với người có hệ miễn dịch bình thường, tỷ lệ tử vong thường là trong phạm vi 10-15% [217].

1.5.2.2. Tình trạng đồng nhiễm

Những nghiên cứu lâm sàng trên người lớn đã thấy rằng ngày càng gia tăng tình trạng đồng nhiễm trong viêm phổi mắc phải cộng đồng. Tình trạng đồng nhiễm M. pneumoniae, C. pneumoniae với vi khuẩn và virus khác không phải hiếm gặp [93], [187], [189]. Tỷ lệ đồng nhiễm giữa M. pneumoniae và C. pneumoniae được thông báo khoảng 20% [91]. Đã có một vài báo cáo về nhiễm trùng M. Pneumoniae và C. pneumoniae trên bệnh nhân HIV dương tính [155]. Vi khuẩn có khả năng hoạt động như một đồng yếu tố trong bệnh hô hấp nặng [51]. Nhiễm trùng M. pneumoniae có thể xảy ra trước hay sau nhiễm trùng đường hô hấp với các virus hay với vi khuẩn khác (ví dụ S. pyogenes và Neisseria meningitides) [115]. M. pneumoniae làm suy giảm miễn dịch và tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn thâm nhập vào biểu mô hô hấp, gây tổn thương tế bào biểu mô, giảm tiết chất nhầy đường hô hấp [115]. Giả thuyết, tình trạng đồng nhiễm được coi là yếu tố làm tăng nặng trong viêm phổi mắc phải cộng đồng ở người lớn đã được chứng minh bởi Gutiérrez và cs [90]. Nghiên cứu trên 493 bệnh nhân viêm phổi, tác giả đã ghi nhận các biến chứng: tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, sốc nhiễm trùng, giảm oxy máu đòi hỏi phải thở máy, tử vong gặp ở những bệnh nhân với viêm phổi do tác nhân đồng nhiễm (39,3%) cao hơn so với (18,6%) những bệnh nhân viêm phổi do một tác nhân (OR = 2,84; 95% CI 1,24- 6,54, p = 0,02). Kết luận này cũng đã được chứng minh bởi Kim C. trong 113 bệnh nhân viêm phổi không điển hình do M. pneumoniae, C. pneumoniae và L. pneumophila có đồng nhiễm virut tại quần thể dân tại một trại tỵ nạn trong đó có trẻ em. Tỷ lệ đồng

nhiễm với ít nhất một virut là 54%, đồng nhiễm với nhiều vi rút là 32,8%, tình trạng đồng nhiễm vi rút có liên quan đến mức độ nặng của bệnh [120]. Kết luận này cũng đã được ghi nhận trên nhóm trẻ viêm phổi do C. pneumoniae có đồng nhiễm vi khuẩn bởi Schmidt [190].

1.5.2.3. Mắc các bệnh kèm theo

Các nghiên cứu trên người lớn thấy rằng: mắc các bệnh kèm theo: hen, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, các bệnh ác tính, tim mạch, tiểu đường, suy giảm miễn dịch là yếu tố làm tăng tình trạng nặng của bệnh [187], [93], [67].

Từ những năm 1970, các thầy thuốc lâm sàng đã coi nhiễm trùng là yếu tố nguy cơ trong sinh bệnh học của hen. Nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu để tìm hiểu mối liên quan của nhiễm M. pneumoniae và C. pneumoniae đến mức độ nặng của hen [113]. Biscardi báo cáo 20% (24/119) bệnh nhân có tiền sử hen trước đó đã đồng thời nhiễm M. pneumoniae cấp và làm tăng nặng thêm bệnh hen phế quản [37]. Vì vậy, dựa trên các tài liệu hiện tại, M. pneumoniae được coi là kích hoạt các đợt cấp của bệnh hen và gây ra 3,3% - 50% tình trạng trầm trọng của bệnh [218]. Sau này, Sebastian L đã chứng minh rằng mắc các bệnh mãn tính như hen biểu hiện nghiêm trọng ở nhóm có nhiễm M. pneumoniae cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không nhiễm M. pneumoniae (15/22 vs 12/36, p = 0,01; OR 4,29, 95% CI 1,38- 13,32) [191]. Kết luận này cũng được chứng minh trên trẻ em [113].

1.5.2.4. Điều trị đặc hiệu muộn

Điều trị đặc hiệu muộn được nhấn mạnh liên quan có ý nghĩa thống kê đến tỷ lệ tử vong của viêm phổi do L. pneumoniae ở người lớn [67], [96]. Giả thuyết này đã được chứng minh bởi Gacouin A., thời gian bị bệnh trước khi nhập ICU dài hơn 5 ngày (OR 7.46; 95% CI 1,17-47,6) là những yếu tố nguy cơ tử vong của viêm phổi do L.pneumophyla [80].

1.5.2.5. Biểu hiện ngoài phổi

Nhiều báo cáo ca bệnh hay loạt bệnh viêm phổi không điển hình có biểu hiện ngoài phổi nặng như: biểu hiện thần kinh, huyết tán, bệnh tim, viêm đa khớp, tổn thương da, rối loạn điện giải, suy đa tạng... có liên quan đến tình trạng nặng, thậm chí tử vong [195], [223]. Theo Rautonen và cs, trẻ em nhiễm

M. pneumoniae có khả năng bị chết hoặc có di chứng thần kinh nghiêm trọng cao hơn gấp 7 lần so với những đứa trẻ khác, đứng thứ hai sau các trường hợp nhiễm Herpes simplex [178]. Theo Bitnun A., M. pneumoniae chiếm 31 trong số 159 trẻ viêm não, trong đó di chứng thần kinh xảy ra ở 48% - 64% các trường hợp [38]. Hoek [100] nhận định, tan máu tự miễn sau nhiễm M. pneumoniae là nguyên nhân dẫn tới tình trạng nặng của bệnh nhân nhập viện.

1.5.2.6. Các yếu tố khác

Liên quan đến tình trạng nặng của viêm phổi không điển hình như: mối liên hệ giữa tải lượng vi khuẩn và mức độ nghiêm trọng lâm sàng đã được chứng minh bởi Nilsson A. [159], tình trạng kháng thuốc của vi khuẩn M. pneumoniae với macrolide [135].

Miyashita N ghi nhận, khi bệnh nhân nhập viện có các biểu hiện lâm sàng như: tăng bạch cầu, tổn thương phổi 2 bên, tràn dịch màng phổi, tăng nồng độ LDH, ALT, AST, và giảm protid máu [151]; Hsieh [103], Lieberman D [129] tăng IL6, TNF liên quan đến tình trạng nặng, tử vong của bệnh.

Ngoài ra, nghiên cứu các yếu tố giúp tiên lượng nặng trong viêm phổi do L. pneumophila, theo Elebiary [67]: suy hô hấp, thở máy, hạ natri máu < 136 mEq / l, PaCO2/FiO2 <130 Urê máu > 30 mg/dl, Albumin máu giảm; theo Muđoz Martínez [154]: suy đa cơ quan, Tkatch L. S [202]: đòi hỏi thở máy, biến chứng áp xe phổi, vách hóa, tràn dịch màng phổi có liên quan đến tiên lượng nặng của viêm phổi do L. pneumophila.

Như vậy, có rất nhiều yếu tố liên quan đến mức độ nặng của viêm phổi không điển hình ở người lớn. Trên trẻ em, yếu tố đồng nhiễm đã được chứng minh là yếu tố nguy cơ của viêm phổi không điển hình nặng. Các yếu tố khác chưa được quan tâm nghiên cứu trên trẻ em, đặc biệt là viêm phổi do L. pneumophila. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đề cập đến các yếu tố liên quan đến mức độ nặng của viêm phổi do M. pneumonia, C. pneumoniae và L. pneumophila ở trẻ em.

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

- Các bệnh nhân viêm phổi, gây ra do các tác nhân vi sinh khác nhau, tuổi từ 12 tháng đến 15 tuổi điều trị tại khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 7/2010 đến tháng 3/2012.

- Các bệnh nhân viêm phổi không điển hình (VPKĐH), gây ra do ít nhất một trong 3 loài vi khuẩn là M. pneumoniae, C. pneumoniae và L. pneumophila, tuổi từ 12 tháng đến 15 tuổi, điều trị tại khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 7/2010 đến tháng 3/2012. Dưới đây gọi tắt là “VPKĐH do vi khuẩn”.

- Các bệnh nhân VPKĐH, gây ra do ít nhất một trong 3 loài vi khuẩn M. pneumoniae, C. pneumoniae và L. pneumophila, được chẩn đoán bệnh thể nặng, dưới đây gọi tắt là “VPKĐH nặng”.

2.2. Địa điểm nghiên cứu

- Nghiên cứu dịch tễ học, lâm sàng thực hiện tại khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương và khoa Dịch tễ viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương.

- Nghiên cứu cận lâm sàng được thực hiện tại khoa Sinh hóa, Huyết học, Sinh học phân tử Bệnh viện Nhi Trung ương và Phòng xét nghiệm vi khuẩn hô hấp Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương.

2.3. Thời gian nghiên cứu: từ tháng 7/2010 đến tháng 3/2012.

2.4. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

2.4.1. Ca bệnh viêm phổi: đạt đủ tiêu chuẩn sau:

 Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi theo tiêu chuẩn WHO, dẫn theo

tài liệu của Bộ Y tế [2].

- Ho

- Sốt: thân nhiệt ≥ 37,5oC.

- Thở nhanh

- X- quang phổi có hình ảnh thâm nhiễm nhu mô phổi: rải rác hai bên, tập trung từng thùy, phân thùy, thâm nhiễm mô kẽ hoặc hình ảnh hỗn hợp.

 Gia đình bệnh nhi đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.4.2. Ca bệnh viêm phổi không điển hình do vi khuẩn: đạt các tiêu chuẩn sau:

 Bệnh nhân được xác định là viêm phổi ( xem mục 2.4.1).

 Trong bệnh phẩm dịch hô hấp hoặc mẫu huyết thanh kép có phát hiện ít nhất dấu ấn của một trong ba loài vi khuẩn sau: M. pneumoniae, C. pneumoniae và L. pneumophila.

 Gia đình bệnh nhi đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.4.3. Ca bệnh viêm phổi không điển hình thể nặng: đạt các tiêu chuẩn sau:

 Bệnh nhi được chẩn đoán xác định là VPKĐH do vi khuẩn ( mục 2.4.2).

 Bệnh nhân được chẩn đoán VPKĐH ở thể nặng, xác định theo đúng “tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi nặng” của Hiệp hội Bệnh nhiễm trùng Nhi khoa Mỹ [42].

- Viêm phổi: Thở nhanh (theo tuổi) [2].

- Viêm phổi nặng:

a. Khi có một dấu hiệu chính trở lên:

+ Cần thông khí nhân tạo

+ Sốc nhiễm khuẩn

b. Hoặc khi có hai trong các dấu hiệu sau:

+ Rút lõm lồng ngực + Hạ huyết áp

+ Thở nhanh ( theo tuổi) + Tràn dịch màng phổi

+ Ngừng thở + SPO2 < 90% thở khí trời

+ Rối loạn ý thức + Tỷ lệ PaO2/FiO2 < 250

+ Thâm nhiễm nhiều thùy phổi (từ 2 thùy phổi trở lên)

 Gia đình bệnh nhi đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.4.4. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu: những bệnh nhân sau đây không được đưa vào danh sách đối tượng nghiên cứu:

 Các trường hợp viêm phổi điển hình.

 Các trường hợp viêm phổi đồng nhiễm với vi khuẩn khác hoặc virus sẽ không được xét trong phần các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khi nghiên cứu VPKĐH do 3 loài vi khuẩn.

 Các trường hợp viêm phổi mắc phải ở bệnh viện, coi như một nhiễm khuẩn bệnh viện (vào bệnh viện điều trị bệnh khác, sau 48 giờ mắc viêm phổi).

 Gia đình bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

 Những trường hợp nhà nghiên cứu xét thấy cần đưa ra khỏi danh sách

nghiên cứu.

2.4.5. Chịu trách nhiệm chẩn đoán và lấy đối tượng vào nghiên cứu

- Trưởng khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương là người chịu trách nhiệm cuối cùng cho các trường hợp chẩn đoán xác định ca bệnh viêm phổi, VPKĐH, VPKĐH nặng do các tác nhân M. pneumoniae, C. pneumoniae và L. pneumophila.

- Nghiên cứu sinh là người chịu trách nhiệm chính cho việc lựa chọn đối tượng vào nghiên cứu hoặc loại trừ đối tượng không đạt yêu cầu.

2.5. Phương pháp nghiên cứu:

2.5.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả loạt bệnh ( case series) tiến cứu, theo dõi dọc, có kết hợp phân tích nhằm xác định một số yếu tố liên quan tới tình trạng VPKĐH nặng.

2.5.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

 Với mục đích tìm hiểu thêm tỷ lệ mắc VPKĐH do ba loại vi khuẩn

M. pneumoniae, C. pneumoniae và L. pneumophila trong số bệnh nhi nhập viện (Bệnh viện Nhi Trung ương, 2010 – 2012) được chẩn đoán mắc viêm phổi, chúng tôi sử dụng công thức tính cỡ mẫu tối thiểu, áp dụng cho trường hợp nghiên cứu ước tính một tỷ lệ của Tổ chức Y tế Thế giới - WHO ước lượng tỷ lệ phần trăm - một nhóm [13].

n Z

1  / 2

p ( 1 p )

( p . ) 2

Trong đó:

. n Số trẻ mắc viêm phổi do mọi nguyên nhân đáp ứng đúng yêu cầu ca bệnh để sàng lọc ra các ca VPKĐH do 3 loại vi khuẩn nghiên cứu.

. Z(1- α/2) Là giá trị tới hạn tin cậy với hệ số tin cậy (1-α) phụ thuộc vào giá trị α được chọn. Chúng tôi chọn α =0,05, tương đương ta có Z(1- α/2) =1,96.

. p Tỷ lệ mắc viêm phổi do M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila, ước tính theo nghiên cứu tiến cứu về tỷ lệ mắc VPKĐH tại bệnh viện. Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng giá trị p = 0,18 (p=18%), dựa vào tỷ lệ mắc VPKĐH trong số những trẻ nhập viện vì viêm phổi, lấy từ số liệu nghiên cứu tại một bệnh viện ở Thái Lan [171].

. q q= 1-p. Ta có q = 1- 0,18 = 0,82.

. p.ε Là độ chính xác tương đối, mong muốn. Chúng tôi chọn ε = 16 % hay

ε = 0,16.

Áp dụng công thức trên ta có:

n Z 2 1 / 2p (1 p )

( p . ) 2

= (1,96 ) 2

0,18 (1  0,18 )= 684

(0 ,18 .0,16 ) 2

Theo tính toán số lượng mẫu tối thiểu cần là 684 bệnh nhi viêm phổi, cộng thêm 5% bệnh nhi dự kiến có thể bỏ cuộc trong quá trình nghiên cứu là

34. Như vậy cỡ mẫu tối thiểu cho nhóm đối tượng nghiên cứu là 718 trẻ mắc viêm phổi. Trên thực tế, chúng tôi đã lựa chọn vào danh sách nghiên cứu 722 trẻ bệnh đáp ứng đủ tiêu chuẩn tại mục 2.4.1.

 Với mục đích nghiên cứu mô tả loạt bệnh có kết hợp phân tích để xác định một số yếu tố liên quan tới các trường hợp VPKĐH nặng trên bệnh nhi, chúng tôi sử dụng toàn bộ số ca bệnh được chẩn đoán là VPKĐH (215 ca) xuất hiện trong suốt thời kỳ nghiên cứu (7/2010 – 3/2012), trong số đó có 97 trường hợp được chẩn đoán xác định là VPKĐH nặng.

2.5.3. Cách chọn mẫu vào nghiên cứu

Nguồn đối tượng bệnh nhân:

Trẻ từ 12 tháng tuổi tới 15 tuổi, với chẩn đoán ban đầu là viêm phổi,

vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ những địa phương khác nhau