Cơ Chế Và Hậu Quả Của Các Tương Tác Thuốc Có Ý Nghĩa Lâm Sàng Xảy Ra Trong

ticagrelor hoặc prasugrel. Trong 5 CSDL sử dụng trong nghiên cứu, có 3/5 CSDL ghi nhận tương tác giữa clopidogrel và lansoprazol là tương tác thuốc có YNLS (DRUG, MM và MED), tuy nhiên, mức độ nặng của tương tác ở mức thấp hơn so với tương tác giữa clopidogrel và omeprazol/esomeprazol; SDI và BNF không ghi nhận tương tác giữa clopidogrel và lansoprazol. Trong thực tế điều trị tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, chúng tôi nhận thấy một số bác sĩ đã chủ động thay thế omeprazol/esomeprazol bằng lansoprazol ở bệnh nhân điều trị với clopidogrel hoặc clopidogrel phối hợp với aspirin. Ticagrelor và prasugrel có giá thành cao và hiện chưa có trong danh mục thuốc được Bảo hiểm Y tế chi trả, đây chính là rào cản quan trọng đối với sử dụng lâu dài hai thuốc trên.

Tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon (levofloxacin, ofloxacin) và thuốc kháng acid là một tương tác theo cơ chế dược động học do ảnh hưởng lên quá trình hấp thu trên đường tiêu hóa. Thuốc kháng acid chứa các cation kim loại đa hóa trị (Al3+ và Mg2+) khi sử dụng đồng thời với kháng sinh nhóm quinolon có thể tạo thành phức chất không tan, phức chất này khó hấp thu qua niêm mạc ruột, do đó sự hấp thu của kháng sinh bị cản trở [46]. Các nghiên cứu cho thấy thuốc kháng acid làm giảm đáng kể sự hấp thu của kháng sinh nhóm quinolon, dẫn đến giảm sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc [29], [42]. Trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, hai thuốc này được sử dụng đồng thời trong các bệnh tiêu hóa như viêm loét dạ dày - tá tràng, viêm ruột, dị vật thực quản. Tương tác này còn xuất hiện trong các đơn thuốc sử dụng phối hợp kháng sinh nhóm quinolon và NSAID (như chấn thương, sỏi thận, sỏi niệu quản), khi đó thuốc kháng acid được dùng với mục đích dự phòng loét tiêu hóa do NSAID gây ra. Như vậy, tương tác thuốc có thể xảy ra giữa các thuốc ngay trong cùng một phác đồ điều trị của một bệnh hoặc việc sử dụng một thuốc để phòng ngừa tác dụng phụ của thuốc này có thể dẫn đến tương tác với một thuốc khác. Để tránh tương tác thuốc, kháng sinh nhóm quinolon nên được uống 2 - 4 giờ trước hoặc 4 - 6 giờ sau khi uống thuốc kháng acid [37].

Các tương tác gây tăng nồng độ kali máu cũng là những tương tác thường gặp trong lâm sàng, cụ thể có 6 cặp tương tác liên quan đến tác dụng phụ tăng kali máu liên quan đến thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1, spironolacton, ciclosporin và các chế phẩm chứa kali. Liệu pháp bao gồm thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1, spironolacton cùng với thuốc chẹn thụ thể beta giao cảm được khuyến cáo sử dụng trong điều trị suy tim giai đoạn C - D với bằng chứng lâm sàng cho thấy làm giảm nguy cơ nhập viện, bệnh suất và tử suất [12]. Bên cạnh lợi ích điều trị, mối quan tâm lớn nhất khi sử dụng phối hợp thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1 và spironolacton đó là nguy cơ tăng kali máu, có thể dẫn đến loạn nhịp tim và tử vong. Do vậy, khuyến cáo chỉ thêm spironolacton vào phác đồ chứa thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1 nếu nồng độ creatinin máu < 2,5 mg/dL đối với nam giới hoặc < 2,0 mg/dL đối với nữ giới (hoặc tốc độ lọc cầu thận > 30 mL/phút) và nồng độ kali máu < 5 mEq/L. Theo dòi chặt chẽ nồng độ kali máu, chức năng thận khi bắt đầu sử dụng và định kì sau đó để giảm tối thiểu nguy cơ tăng kali máu và suy giảm chức năng thận [12].

4.2.3. Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú

Dựa trên cách phân loại tương tác thuốc thành tương tác dược động học và tương tác dược lực học, chúng tôi xác định được 11 tương tác là tương tác dược lực học (chiếm 55,0%) và 9 tương tác là tương tác dược động học (chiếm 45,0%).

Trong 9 tương tác thuốc theo cơ chế dược động học, có 7 tương tác do ảnh hưởng lên quá trình hấp thu thuốc và chỉ có 2 tương tác do ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa thuốc. Hậu quả tương tác thuốc xảy ra trong quá trình hấp thu chủ yếu làm giảm sự hấp thu thuốc do tạo phức chất không tan khi dùng đồng thời các thuốc với nhau như: kháng sinh nhóm quinolon, kháng sinh doxycyclin, risedronat, levothyroxin với các chế phẩm chứa cation kim loại đa hóa trị như: canxi, sắt, sucralfat chứa nhôm, thuốc kháng acid chứa nhôm, magnesi. Còn hậu quả tương tác thuốc xảy ra trong quá trình chuyển hóa đều do sự ức chế enzym CYP2C19 của PPI, dẫn đến làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và làm

giảm tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của clopidogrel; ngược lại PPI làm giảm sự chuyển hóa của cilostazol thành chất chuyển hóa bất hoạt để đào thải ra khỏi cơ thể, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong máu và tăng tác dụng của thuốc, có thể dẫn đến nguy cơ chảy máu. Như vậy, việc ức chế enzym chuyển hóa thuốc gây ra tăng hay giảm tác dụng của một thuốc còn phụ thuộc vào thuốc đó là chất có hoạt tính hay ở dạng tiền thuốc.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 84 trang tài liệu này.

Hậu quả của các tương tác theo cơ chế dược lực học khá đa dạng, bao gồm làm tăng nồng độ kali máu (thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1 và muối kali/spironolacton, spironolacton và muối kali, ciclosporin và perindopril), tăng độc tính trên hệ thần kinh trung ương (kháng sinh nhóm quinolon và NSAID), tăng nguy cơ hạ đường huyết (fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin), tăng nguy cơ xuất huyết (aspirin và cilostazol), tăng độc tính trên cơ (bệnh cơ niệu, tiêu cơ vân) (fenofibrat và nhóm statin)… Như vậy, tương tác dược lực học chủ yếu làm tăng tác dụng của thuốc, tăng tác dụng phụ hoặc độc tính của thuốc.

Việc phân loại tương tác thuốc thành tương tác dược động học và dược lực học đóng vai trò quan trọng trong việc đưa ra các giải pháp quản lý tương tác thuốc trong điều trị. Bởi vì trong trường hợp đa bệnh lý, đa triệu chứng thì việc phối hợp thuốc là không thể tránh khỏi. Tất cả 20 cặp tương tác thuốc mà chúng tôi ghi nhận được không có cặp nào chống chỉ định phối hợp tuyệt đối trên lâm sàng, mặt khác, một số cặp phối hợp có lợi trong điều trị. Điều quan trọng là bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng cần nắm được cơ chế và hậu quả tương tác để có kế hoạch kê đơn và sử dụng thuốc hợp lý, ngăn ngừa tương tác thuốc xảy ra ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và sức khỏe người bệnh. Việc ngăn ngừa tương tác thuốc xảy ra đóng vai trò quan trọng trong tất cả các khâu, từ khâu lên kế hoạch kê đơn đến khâu giám sát sử dụng thuốc trên bệnh nhân. Ví dụ đối với cặp tương tác thuốc gây tăng kali máu, trước khi kê đơn, bác sĩ cần xác định các yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến tăng kali máu của bệnh nhân như suy thận, đái tháo đường, người cao tuổi, suy tim nặng, mất nước hoặc sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng kali máu như: NSAID, thuốc chẹn thụ thể beta, heparin, trimethoprim, ciclosporin, tacrolimus; sau đó, theo dòi chặt chẽ

nồng độ kali máu và chức năng thận định kì; đồng thời, khuyến cáo bệnh nhân về chế độ ăn hợp lý, tránh dùng thức ăn giàu kali và giáo dục bệnh nhân nhận biết các dấu hiệu của tăng kali máu (yếu cơ, mệt mỏi, ngứa ran ở các chi và nhịp tim không đều). Còn đối với các tương tác thuốc do ảnh hưởng lên quá trình hấp thu, bác sĩ và dược sĩ cần hướng dẫn bệnh nhân về thời điểm uống thuốc để đảm bảo sự hấp thu thuốc và hiệu quả của thuốc. Ví dụ kháng sinh nhóm quinolon nên được uống 2 - 4 giờ trước hoặc 4 - 6 giờ sau khi uống các chế phẩm chứa canxi, sắt hoặc thuốc kháng acid, thuốc bao niêm mạc dạ dày sucralfat.

4.2.4. Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

Sử dụng kiểm định Chi - square để phân tích mối liên quan của một số yếu tố (giới tính, tuổi, số lượng thuốc trong đơn thuốc) và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS. Kết quả chúng tôi thu được không có mối liên quan giữa giới tính của bệnh nhân và khả năng xảy ra tương tác thuốc, nhưng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tuổi của bệnh nhân, số lượng thuốc trong đơn thuốc bệnh nhân sử dụng đến khả năng xảy ra tương tác thuốc. Kết quả của chúng tôi cũng tương đồng với nhiều nghiên cứu khác. Nghiên cứu của Nobili A. và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi điều trị ngoại trú cho thấy, tỷ lệ tương tác thuốc tiềm ẩn gia tăng theo độ tuổi và số lượng thuốc sử dụng. Cả phân tích đơn biến và đa biến đều cho thấy độ tuổi và số lượng thuốc sử dụng có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ gặp tương tác thuốc. Bệnh nhân sử dụng trên 5 thuốc có nguy cơ gặp tương tác thuốc cao hơn bệnh nhân sử dụng nhỏ hơn hoặc bằng 5 thuốc có ý nghĩa thống kê [35]. Khảo sát tương tác trên bệnh nhân tim mạch nội trú, Murtaza G. và cộng sự cho thấy, bệnh nhân ≥ 60 tuổi có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với biến cố tương tác thuốc (p ≤ 0,001), thời gian nằm viện ≥ 7 ngày (p ≤ 0,001) và bệnh nhân sử dụng ≥ 7 thuốc (p ≤ 0,01) cũng có liên quan có ý nghĩa thống kê với khả năng xảy ra tương tác thuốc [34].

Đối tượng trẻ em có nguy cơ gặp tương tác thuốc thấp hơn người lớn có thể do trẻ em thường được kê ít thuốc hơn, đồng thời được đánh giá chặt chẽ và thận trọng

hơn khi kê đơn thuốc. Nguy cơ tương tác thuốc tăng theo độ tuổi có thể được giải thích do người cao tuổi có chức năng gan thận suy giảm, làm ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa và thải trừ của thuốc, do đó có nguy cơ cao gặp các tác dụng không mong muốn của thuốc cũng như tương tác thuốc. Mặt khác, đây cũng là đối tượng thường mắc các bệnh mạn tính hoặc mắc đồng thời nhiều bệnh, điều này dẫn đến phải sử dụng phối hợp nhiều thuốc trong điều trị, việc sử dụng nhiều thuốc cũng chính là yếu tố nguy cơ quan trọng làm tăng khả năng xảy ra tương tác thuốc. Chính vì vậy, đối với bệnh nhân cao tuổi, bác sĩ cần thận trọng trong kê đơn và phối hợp thuốc, kiểm tra và đánh giá tình trạng bệnh nhân, xác định các yếu tố nguy cơ của người bệnh trước khi kê đơn. Việc giám sát và theo dòi chặt chẽ bệnh nhân trong quá trình sử dụng thuốc đóng vai trò rất quan trọng nhưng lại khó thực hiện đối với bệnh nhân ngoại trú, do đó bên cạnh việc theo dòi định kì, bác sĩ và dược sĩ cần phải giáo dục cho bệnh nhân về các biểu hiện nếu xảy ra tương tác thuốc trong trường hợp bắt buộc phải phối hợp thuốc trong điều trị. Tình trạng nhiều bác sĩ điều trị trên cùng một bệnh nhân cũng là một yếu tố nguy cơ dẫn đến tương tác thuốc, do vậy bác sĩ và dược sĩ cần phải khai thác kĩ tiền sử sử dụng thuốc của bệnh nhân, bao gồm các thuốc kê đơn và các thuốc OTC mà bệnh nhân tự mua điều trị để tránh trường hợp trùng lặp thuốc hoặc tương tác thuốc xảy ra.

4.3. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

Mặc dù tương tác thuốc có thể gây ra các hậu quả khác nhau, từ mức độ nhẹ đến mức độ nặng nhưng tương tác thuốc là một vấn đề có thể phòng tránh được bằng cách sử dụng thận trọng và giám sát bệnh nhân chặt chẽ trong quá trình điều trị hoặc tiến hành các biện pháp can thiệp để giảm thiểu nguy cơ xảy ra tương tác thuốc. Mỗi bệnh viện có một cơ cấu bệnh tật và đối tượng bệnh nhân khác nhau, dẫn đến thuốc sử dụng trong điều trị cũng có sự khác nhau. Do vậy, mỗi bệnh viện cần xây dựng một hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc phù hợp với bệnh viện của mình. Nghiên cứu của chúng tôi với mục tiêu là khảo sát các tương tác thuốc có YNLS xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú, bên cạnh khảo sát các đặc điểm liên

quan đến tương tác thuốc, chúng tôi còn xây dựng hướng dẫn quản lý cho 20 cặp tương tác thuốc đã ghi nhận được, đây chính là các tương tác đã thực sự xảy ra trong thực hành lâm sàng. Với thời gian nghiên cứu kéo dài 1 tháng và cỡ mẫu 5338 đơn thuốc, 20 cặp tương tác thuốc của chúng tôi cũng có thể coi là những tương tác thuốc có khả năng xảy ra nhất trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện. Tuy nhiên, không thể loại trừ khả năng các tương tác thuốc có YNLS chưa được phát hiện do 2 thuốc chưa được sử dụng đồng thời với nhau trong mẫu nghiên cứu. Do vậy, bệnh viện có thể tiến hành thêm các nghiên cứu để xây dựng một danh mục các tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng trong cả điều trị ngoại trú cũng như điều trị nội trú dựa trên danh mục thuốc của bệnh viện.

KẾT LUẬN

Qua quá trình khảo sát các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế từ ngày 01/10/2017 đến ngày 31/10/2017, chúng tôi có một số kết luận sau:

1. Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm của bệnh nhân

- Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 56,4 ± 22,7 (dao động trong khoảng 1 tháng - 102 tuổi).

- Tỷ lệ bệnh nhân nữ là 52,5%; tỷ lệ bệnh nhân nam là 47,5%.

- Các nhóm bệnh thường gặp nhất là nhóm bệnh tim mạch (41,3%), nhóm bệnh nội tiết (15,2%), nhóm bệnh tiêu hóa (7,4%) và nhóm bệnh hô hấp (7,4%).

Đặc điểm tình hình sử dụng thuốc

- Số lượt thuốc được kê đơn là 22455, số thuốc trung bình trong một đơn thuốc là 4,2 ± 1,7 (dao động trong khoảng 2 - 12 thuốc).

- Số đơn thuốc có 2 - 4 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (58,7%), số đơn thuốc có 8

- 12 thuốc chiếm tỷ lệ nhỏ (3,3%).

- Các nhóm thuốc được kê đơn nhiều nhất là nhóm thuốc tim mạch (30,6%), nhóm vitamin và khoáng chất (21,5%), nhóm thuốc điều trị đái tháo đường (7,6%) và nhóm thuốc điều trị các bệnh trên đường tiêu hóa (7,4%).

2. Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

- Ghi nhận được 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu sử dụng trong nghiên cứu.

- Tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là 6,7%.

- Trung vị của số tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tính theo số đơn thuốc có tương tác là 1 (dao động trong khoảng 1 – 4 tương tác thuốc).

- Số đơn có 1 tương tác thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (82,3%) và chỉ có một đơn có 4 tương tác thuốc được phát hiện (0,3%).

- Cặp tương tác thuốc xuất hiện với tần suất nhiều nhất là clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton (1,59%), tiếp theo là tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid (1,39%), tương tác giữa fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%).

- Số cặp tương tác theo cơ chế dược lực học (11 cặp tương tác, chiếm tỷ lệ 55,0%), nhiều hơn số cặp tương tác theo cơ chế dược động học (9 cặp tương tác, chiếm tỷ lệ 45,0%). Tương tác dược lực học và dược động học chiếm lần lượt 53,4% và 46,6% tổng số lượt tương tác thuốc.

- Không có mối liên quan giữa giới tính của bệnh nhân và khả năng xảy ra tương tác thuốc (p > 0,05) nhưng có mối liên quan giữa độ tuổi của bệnh nhân, số lượng thuốc sử dụng trong đơn thuốc và khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Độ tuổi của bệnh nhân càng cao, số lượng thuốc sử dụng càng nhiều thì nguy cơ xảy ra tương tác thuốc càng cao.

3. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

Xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc cho 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được trình bày ở Phụ lục 5.