Đặc Điểm Về Hoạt Động Động Kinh Và Việc Kiểm Soát Cơn Trước Mang Thai

hàng ngày cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ có dùng thuốc chống động kinh [3]. Thật vậy, việc bổ sung axit folic cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ là cực kì quan trọng nhưng bổ sung quá liều lại không tốt. Dư thừa axit folic trong cơ thể có thể gây dị ứng cho người dùng (ngứa, nổi ban, mề đay và rối loạn tiêu hóa); làm suy giảm chức năng thần kinh (thiếu hụt vitamin B12); thậm chí thoái hóa tủy sống (thúc đẩy quá mức sự tăng trưởng của tế bào non ở tủy). Cơ thể người bệnh tiếp nhận dễ dàng hơn với folate bổ sung dạng tự nhiên và điều chỉnh bằng cách giải phóng sự dư thừa qua nước tiểu. Như vậy, bệnh nhân chuẩn bị mang thai nên được tư vấn chế độ ăn giàu folate, điều này sẽ dễ thực hiện và có hiệu quả hơn việc bổ sung acid folic tổng hợp liều cao bằng đường uống hằng ngày.

4.1.1.2. Đặc điểm về hoạt động động kinh và việc kiểm soát cơn trước mang thai

Đặc điểm về hoạt động của cơn động kinh trước mang thai

Tần suất cơn giật trong tháng là một biến số cơ bản giúp lượng giá hoạt động của cơn co giật trước và trong thai kỳ của mỗi bệnh nhân. Trong nghiên cứu này, nhóm được tư vấn có tần số cơn co giật xuất hiện trung bình tháng trước khi mang thai (0,67 cơn/tháng) thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm không được tư vấn (1,48 cơn/tháng) (f=11,86 ANOVA test; p=0,001). Ngoài ra, hoạt động cơn co giật còn được đánh giá ổn định hơn nếu người bệnh có số cơn dưới 2 lần trong tháng và tốt hơn nữa là không còn cơn giật tối thiểu 9-12 tháng [41]. Tỷ lệ bệnh nhân có dưới 2 cơn co giật/tháng trong các nghiên cứu dao động từ 70-76%, tương tự trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ này là 70,1%, ở nhóm 1 là 79,1% và ở nhóm 2 là 62,9%. Hơn nữa, tỷ lệ bệnh nhân không có cơn co giật ít nhất 1 năm của nhóm 1 (62,8%) cao hơn 2,62 lần so với nhóm không được tư vấn (20,37%) (RR =2,62, CI 95%=1,65-4,17; p=0,001). Như vậy, nhóm người bệnh được tư vấn có các chỉ số về hoạt động cơn động kinh trước mang thai ổn định hơn nhóm không được tư vấn: tần suất cơn trung bình tháng cũng như tỷ lệ bệnh nhân có dưới 2 cơn giật/tháng thấp hơn và tỷ lệ bệnh nhân cắt cơn tối thiểu 01 năm cao hơn.

Đặc điểm về sử dụng thuốc kháng động kinh

Ngừng thuốc trước mang thai và nguy cơ cơn tái phát

Nghiên cứu có 04 bệnh nhân thuộc nhóm hai không dùng thuốc trước mang thai do người bệnh đã không có cơn giật tối thiểu 2 năm và các bệnh nhân này đều có cơn giật tái phát trở lại trong thai kỳ. Ngược lại, trong nhóm được tư vấn cũng có 15 bệnh nhân đã cắt cơn giật trên 2 năm nhưng không có bệnh nhân nào dừng điều trị thuốc. Các kết quả nghiên cứu hồi cứu cho thấy 1/3 số cơn giật tái phát sẽ xảy ra trong vòng 6-12 tháng sau khi dừng thuốc, do đó các bệnh nhân động kinh có cơn giật ổn định muốn thụ thai và dừng thuốc khi mang thai cần được giải thích để chấp nhận những nguy cơ này. Cụ thể, tỷ lệ cơn giật tái phát sau dừng thuốc điều trị động kinh 6-12 tháng là 15-30%, sau dừng thuốc 5 năm là 46-52% và tỷ lệ này phụ thuộc vào hội chứng động kinh của bệnh nhân cũng như một vài yếu tố khác mang tính cá thể [132]. Do đó, nếu bệnh nhân không có cơn giật từ 2-5 năm và quyết định dừng thuốc kháng động kinh, bệnh nhân cần được tư vấn nên thụ thai sớm nhất là 6-12 tháng sau khi dừng thuốc.

Về việc lượng giá các yếu tố nguy cơ gây cơn động kinh tái phát, hiện chưa có nghiên cứu có chất lượng cao nào được tiến hành để đưa ra các hướng dẫn cụ thể và chính xác. Tuy vậy, trong thực hành lâm sàng, bác sỹ thần kinh sẽ thường đánh giá lại tiền sử bệnh động kinh và các thăm dò hình ảnh học thần kinh mới nhất của người bệnh trước khi đưa ra quyết định cắt thuốc động kinh. Dựa trên việc đa phân tích một vài nghiên cứu quan sát các tiêu chuẩn và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm dừng thuốc động kinh ở gần 10000 bệnh nhân, tỷ lệ cộng dồn cơn động kinh tái phát là 35% [132]. Thời gian kéo dài bệnh động kinh và thời gian cơn động kinh được kiểm soát trước khi ngừng thuốc điều trị đều có tác động đến khả năng cơn tái phát. Một vài đặc điểm được cho là yếu tố tiên lượng độc lập cho sự tái phát của cơn động kinh sau ngưng thuốc gồm: thời gian kéo dài bệnh động kinh trước khi thuyên giảm; khoảng thời gian cắt cơn động kinh trước khi ngừng thuốc điều trị; tuổi khởi phát động kinh (khởi phát tuổi trưởng thành là yếu tố nguy cơ cao); bệnh nhân tiền sử có sốt cao co giật; số lượng cơn co giật trước khi bệnh thuyên giảm (lớn hơn 10 cơn); bệnh nhân không có các hội chứng động kinh tự kiểm soát (động kinh cơn vắng, động kinh lành tính với nhọn trung tâm thái dương); điện não đồ trước khi

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

ngừng thuốc có bất thường dạng sóng động kinh. Một vài yếu tố có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện cơn động kinh tái phát nhưng ít chắc chắn hơn gồm bệnh nhân có tổn thương não (u não, bất thường bẩm sinh, di chứng viêm não, tai biến mạch não); thiểu năng trí tuệ; thăm khám thần kinh có bất thường; có nhiều loại cơn động kinh; đáp ứng kém với điều trị ban đầu; đa trị liệu trước khi ngừng thuốc; tiền sử động kinh gia đình; teo hồi hải mã hoặc hồi hải mã có tín hiệu bất thường trên MRI [132],[133],[134]. Trong các thăm dò cận lâm sàng thần kinh học, điện não đồ giúp phân tầng nguy cơ cho cơn động kinh tái phát vì các biểu hiện bất thường dạng sóng động kinh trên điện não đồ là yếu tố tiên lượng nguy cơ có giá trị [133]. Tuy nhiên, kết quả của điện não đồ có thể bị nhiễu do nhiều yếu tố lâm sàng của người bệnh tại thời điểm thực hiện cũng như không thể đảm bảo làm điện não đồ thường quy cho mọi đối tượng đang được cân nhắc ngừng thuốc, vì vậy, vai trò của điện não đồ đối với quyết định điều trị của bác sỹ thần kinh còn hạn chế.

Mặt khác, các nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm cho thấy: nhóm bệnh nhân không có cơn giật nhiều năm và không có những yếu tố nguy cơ nêu trên vẫn có tỷ lệ cộng dồn cơn giật tái phát sau ngừng thuốc điều trị là 20-25%; tỷ lệ này cao hơn rất nhiều so với khả năng cơn co giật xuất hiện của quần thể chung [132]. Vì những nguy cơ do cơn giật gây ra và việc không xác định được chính xác thời điểm cơn tái phát nên có nhiều bệnh nhân sẽ lựa chọn tiếp tục điều trị thuốc nếu được bác sỹ tư vấn. Người bệnh cần được tư vấn về lợi ích của việc duy trì thuốc đó là cơn giật vẫn có khả năng tái phát nhưng với xác suất thấp hơn rất nhiều. Để đảm bảo cho quá trình chuẩn bị và mang thai diễn ra an toàn và thuận lợi, đa số người bệnh dù đã cắt cơn hơn một năm sẽ vẫn tiếp tục dùng thuốc trong thai kỳ sau khi được tư vấn và lập kế hoạch mang thai.

Sử dụng thuốc kháng động kinh giai đoạn trước mang thai

Trong nghiên cứu này, ở những bệnh nhân dùng thuốc trước mang thai: tỷ lệ bệnh nhân dùng một loại thuốc là 72%, tỷ lệ này ở nhóm được tư vấn là 79,1%, ở nhóm không được tư vấn là 66%. Có thể thấy số lượng bệnh nhân dùng thuốc đa trị liệu trước mang thai chỉ chiếm 1/4 số bệnh nhân trong nghiên cứu, kết quả này của nghiên cứu phản ánh đúng xu hướng tiến bộ trong điều trị động kinh thời gian gần

đây, đó là hạn chế dùng đa trị liệu, lựa chọn tối ưu hóa loại thuốc; hạn chế tương tác thuốc nhằm giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc cho bệnh nhân. Mặt khác, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, trong nhóm sử dụng đa trị liệu, thành phần thuốc trong điều trị quan trọng hơn số lượng thuốc phối hợp. Khi so sánh số liệu của một vài nghiên cứu lớn kết quả khẳng định sự có mặt của valproate trong thành phần thuốc là nguyên nhân chính gây tăng tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh ở trẻ được sinh ra [58],[135]. Khuyến cáo điều trị là nên sử dụng phối hợp valproat liều thấp dưới 700 mg/ngày với các thuốc kháng động kinh khác thay vì dùng valproate liều cao đơn trị liệu để giảm thiểu nguy cơ gây dị tật bẩm sinh [135]. Nghiên cứu của chúng tôi có 7/43 trường hợp bệnh nhân của nhóm được tư vấn còn dùng valproate với liều trung bình là 514,3 mg/ngày nhưng đã chia nhỏ liều uống 2-3 lần trong ngày, đây là liều điều trị đã được điều chỉnh liều <700 mg/ngày theo khuyến cáo quốc tế [3]. Ngược lại, còn tới 48% bệnh nhân ở nhóm không được tư vấn sử dụng valproate trước mang thai với liều trung bình là 895,8 mg/ngày, trong đó có 17/24 bệnh nhân dùng liều trên 700mg/ngày dưới hình thức đơn trị liệu hoặc kết hợp. Các bệnh nhân này hoặc không khám định kỳ bác sỹ thần kinh hoặc có khám định kỳ nhưng việc mang thai ngoài ý muốn dẫn đến việc cả bác sỹ và người bệnh đều chưa có kế hoạch điều chỉnh thuốc cho quá trình mang thai an toàn. Như vậy, hai nhóm trong nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa về tỷ lệ bệnh nhân dùng đơn trị liệu trước mang thai (p=0,174); nhưng nhóm người bệnh được tư vấn có tỷ lệ không dùng valproate cao hơn 2,57 lần (RR=2,57, CI 95%=1,3-5,1; p=0,001) và có liều dùng valproate thấp hơn 381,5 mg/ngày (f= 15,72, ANOVA test, p=0,001) so với nhóm không được tư vấn.

Đối với các thuốc động kinh thế hệ cũ khác, trong nghiên cứu có 10 bệnh nhân dùng carbamazepine, 12 bệnh nhân dùng gardenal và 4 bệnh nhân dùng phenytoin. Các bệnh nhân này đa số dùng thuốc đa trị liệu. Riêng ở nhóm được tư vấn, chỉ có 2 bệnh nhân dùng gardenal, 03 bệnh nhân dùng carbamazepine và 02 bệnh nhân dùng phenytoin. Tuy các bệnh nhân này đều đã được thử đổi sang thuốc động kinh thế hệ mới nhưng gặp khó khăn trong kiểm soát cơn và vấn đề kinh tế. Do đó, các bệnh nhân này vẫn dùng tiếp thuốc cũ có chỉnh liều thuốc kết hợp bổ sung acid folic sớm

để chuẩn bị cho quá trình mang thai. Ngược lại, các bệnh nhân dùng những loại thuốc trên ở nhóm 2 đều chưa chỉnh liều thuốc trước mang thai nên có liều dùng khi thụ thai còn cao. Việc mang thai của đa phần người bệnh là mang thai ngoài kế hoạch. Tuy nhiên, với số bệnh nhân này trong nghiên cứu còn ít nên chúng tôi chưa thể tiến hành những so sánh có ý nghĩa thống kê.

Về việc tuân thủ điều trị, chúng tôi lượng giá sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân bằng thang điểm Morisky (Morisky Medication Addherence Scale - MMAS-8) với 8 câu hỏi đơn giản, mỗi câu trả lời đúng tính 1 điểm. Người bệnh được đánh giá là tuân thủ điều trị khi điểm MMAS-8 ≥ 6 điểm (bảng 6, phụ lục 1) [122]. Kết quả trong nghiên cứu cho thấy: tỷ lệ bệnh nhân tuân thủ điều trị thuốc kháng động kinh trước mang thai là 74,4%, trong đó nhóm được tư vấn tỷ lệ tuân thủ điều trị là 85,4%, nhóm không được tư vấn là 63,3%. Như vậy, so sánh với nhóm người bệnh không được tư vấn, nhóm được tư vấn có tỷ lệ tuân thủ điều trị cao hơn 1,76 lần (RR=1,76, CI 95%=1,26-2,46; p=0,0004). Việc bệnh nhân tuân thủ điều trị có vẻ tốt hơn ở nhóm được tư vấn và kết quả này có được một phần do trước khi chuẩn bị mang thai, sản phụ đã được cung cấp các thông tin thiết yếu về nguy cơ của việc dùng thuốc kháng động kinh đối với thai nhi cũng như sự cần thiết việc duy trì thuốc để kiểm soát cơn giật. Cụ thể, có 3 bệnh nhân trong nhóm được tư vấn đã tự ngừng thuốc kháng động kinh trước khi mang thai, nhưng đồng ý dùng lại thuốc sau khi được bác sỹ thần kinh tư vấn. Như vậy, trước khi tiến hành điều trị thuốc cho bệnh nhân động kinh, các bác sỹ thần kinh cần thảo luận với bệnh nhân và gia đình họ để cung cấp những kiến thức cần thiết về bệnh động kinh và các thông tin cần thiết có liên quan đến bệnh tật. Bệnh nhân cần hiểu rõ việc không tuân thủ điều trị không chỉ làm tăng nguy cơ xuất hiện cơn giật mà còn gây hậu quả lâu dài và nặng nề như tăng nguy cơ tử vong; tăng khả năng cần nhập viện điều trị và tăng nguy cơ mắc tai nạn khi cơn giật xảy ra. Mặt khác, bệnh động kinh có tác động riêng biệt lên từng cá thể người bệnh và nhận thức về bệnh phụ thuộc tùy vào khả năng lĩnh hội và hoàn cảnh riêng của họ. Do đó, chiến lược điều trị cho từng bệnh nhân ngoài những nguyên tắc chung cũng cần điều chỉnh cho phù hợp với từng người. Để cải thiện hành vi của

người bệnh, giúp họ tuân thủ kế hoạch điểu trị tốt hơn, người thầy thuốc khi tư vấn cần giải thích rõ ràng và cụ thể hóa từng bước của kế hoạch điều trị gắn liền với mục tiêu về chất lượng cuộc sống và mong muốn về hiệu quả điều trị của mỗi người bệnh. Qua đó, việc tư vấn trước mang thai của bác sỹ thần kinh có thể giúp cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

4.1.1.3. Đặc điểm trong thai kỳ

Đặc điểm về hoạt động cơn động kinh trong thai kỳ

Phân bố thể lâm sàng cơn động kinh

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân có cơn động kinh toàn thể là 57,7%, động kinh cục bộ chiếm 42,3%, tỷ lệ có cơn giật nặng co giật co cứng (gồm động kinh toàn thể và động kinh khởi phát cục bộ có toàn thể hóa) là 78,35%. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm được tư vấn và không được tư vấn về tỷ lệ loại cơn co giật (p=0,137). Khác với lứa tuổi thanh thiếu niên, bệnh động kinh sau 20 tuổi có nhiều khả năng do tổn thương thực thể tại não. Những tổn thương này thường được phát hiện khi bệnh nhân thực hiện các thăm dò hình ảnh thần kinh. Do có sự biến đổi này về nguyên nhân gây bệnh nên dẫn đến sự khác biệt về phân bố các thể lâm sàng của cơn động kinh giữa các nhóm tuổi [136],[137]. Nghiên cứu dịch tễ về động kinh tại Mỹ cho thấy, thể lâm sàng hay gặp nhất ở nhóm tuổi chưa trưởng thành là các cơn động kinh toàn thể gồm cơn co giật-co cứng toàn thân 32%, cơn giật cơ 17% và cơn vắng ý thức 11%, trong khi nhóm cơn cục bộ chiếm tỷ lệ ít hơn gồm cơn cục bộ phức tạp 22%, cơn cục bộ đơn giản 10,5%, cơn cục bộ không phân loại 5%. Ở nhóm tuổi trưởng thành, tỷ lệ cơn co giật cục bộ phức tạp tăng dần theo tuổi (chiếm khoảng 48,5% ở nhóm 15-34 tuổi và tăng dần thành 50% ở nhóm trên 65 tuổi) kèm theo là sự giảm đột ngột các thể lâm sàng cơn động kinh có liên quan đến các hội chứng động kinh phụ thuộc lứa tuổi như cơn động kinh giật cơ (giảm còn < 2% ở các nhóm sau 15 tuổi), cơn vắng ý thức (giảm còn 7% ở nhóm 15-34 tuổi và không còn xuất hiện sau 35 tuổi) [136]. Mặt khác, sự phân bố các thể lâm sàng cơn động kinh không thống nhất giữa các nghiên cứu: tỷ lệ động kinh cơn toàn thể dao động 60-80%, động kinh vắng ý thức từ 0,8 đến 11%, động kinh cục bộ từ 30-72%, cơn không phân loại

từ 1,2 đến 20%. Đặc biệt, tỷ lệ các cơn động kinh toàn thể cao hơn rõ rệt trong các nghiên cứu ở các nước đang phát triển so với các nước phát triển [137]. Như vậy, nguyên nhân dẫn đến sự chênh lệch giữa các kết quả nghiên cứu đã công bố là do đặc điểm khác biệt của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu và mô hình thiết kế nghiên cứu.

Khi người bệnh động kinh mang thai, loại cơn động kinh biểu hiện trên lâm sàng và tác động của cơn đối với sản phụ và thai nhi sẽ được quan sát và nghiên cứu. Các tác giả nhận thấy thể cơn động kinh cục bộ không kèm co cứng co giật toàn thể hóa nhìn chung ít ảnh hưởng đến thai nhi, dù vậy vẫn có vài nghiên cứu báo cáo ca lâm sàng ghi nhận nhịp tim thai giảm trong thời gian cơn giật kéo dài 2,5-3,5 phút biểu hiện tình trạng suy thai thoáng qua khi sản phụ có cơn động kinh cục bộ kèm suy giảm nhận thức [138],[139]. Ngược lại, cơn động kinh có co cứng co giật toàn thể trong quá trình mang thai gồm cả cơn cục bộ có co giật co cứng co giật toàn thể thứ phát thường dẫn đến tình trạng thiếu cung cấp oxy và tăng acid lactic trong máu mẹ truyền cho con qua nhau thai và có thể gây ngạt cho thai. Tình trạng nhịp chậm của thai nhi có thể xuất hiện và kéo dài tới 20 phút sau cơn co giật của mẹ. Một vài trường hợp rất hiếm thai nhi đã bị chết hoặc chảy máu não thất sau cơn co giật của mẹ. Ngoài ra, khi bệnh nhân bị ngã trong cơn động kinh dẫn đến tử cung bị chấn thương và ảnh hưởng đến thai nhi. Đặc biệt, trạng thái động kinh co cứng co giật toàn thể có thể làm tăng gấp đôi nguy cơ tử vong mẹ và tăng 50% khả năng sảy thai, rõ ràng đe dọa tính mạng của cả mẹ và thai [140]. Về lâu dài, cơn động kinh toàn thể kéo dài của mẹ còn được chứng minh có ảnh hưởng xấu đến trí thông minh của trẻ [141],[142]. Do vậy, cần điều trị thích hợp để giảm thiểu tối đa các cơn động kinh có co cứng co giật toàn thể nhằm hạn chế tác động của cơn giật đối với mẹ và thai nhi.

Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ người bệnh có cơn co cứng co giật toàn thể là 78,3% (gồm cơn động kinh toàn thể là 57,7% và cơn giật khởi phát cục bộ có kèm toàn thể hóa thứ phát 20,6%). Như vậy, phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có biểu hiện cơn co giật có tính chất nặng trên lâm sàng là cơn có co giật co cứng toàn thể. Với những người bệnh có cơn co giật nhẹ hơn có thể đã được

tư vấn và kiểm soát tốt cơn giật tại tuyến cơ sở hoặc cũng có thể người bệnh không đi khám và tự ý dùng thuốc. Do đó, việc tiếp cận để tư vấn và điều trị thích hợp cho nhóm người bệnh này còn nhiều khó khăn. Từ thực tế này, chúng tôi nhận thấy cần có sự thống nhất giữa các cơ sở y tế các cấp về chương trình quản lý thông tin và điều trị bệnh nhân bị động kinh nói chung cũng như phụ nữ động kinh trong độ tuổi sinh đẻ. Điều này giúp cải thiện chất lượng theo dõi, điều trị bệnh nhân đồng thời giúp lưu trữ các thông tin đầy đủ về người bệnh nhằm phục vụ cho quá trình nghiên cứu khoa học.

Các đặc điểm về hoạt động cơn động kinh trong thai kỳ

Ngoài thể lâm sàng của cơn động kinh, các đặc điểm về tần suất xuất hiện cơn (số cơn/tháng, cơn có xuất hiện hay không; cơn tăng, không đổi hay giảm, tính chất cơn nặng hay nhẹ hơn hay không đổi so với trước mang thai) là những biến số quan trọng để đánh giá hoạt động của cơn giật trong thai kỳ. Ngoài ra, mức độ cơn được kiểm soát trước khi mang thai cũng có giá trị tiên lượng hoạt động của cơn giật trong thai kỳ: khoảng thời gian không có cơn giật trước mang thai của sản phụ càng dài cũng như tần suất cơn giật xuất hiện hàng tháng càng ít thì nguy cơ cơn giật xuất hiện trong quá trình mang thai càng thấp. Cụ thể, nghiên cứu trước đây cho thấy hầu hết bệnh nhân có tần số cơn giật dưới 2 lần /tháng trước mang thai sẽ có tình trạng cơn giật nhẹ hơn trong thai kỳ, cũng như tỷ lệ bệnh nhân có cơn giật xuất hiện trở lại trong thai kỳ của nhóm không cơn trước mang thai tối thiểu 9 tháng chỉ là 25 % và tỷ lệ này ở nhóm không co cơn giật tối thiểu 01 năm trước mang thai chỉ là 10-20% [3],[41],[44],[143]. Nghiên cứu của cúng tôi cũng cho kết quả tương tự, tỷ lệ người bệnh không có cơn giật trong thai kỳ là 34,02% và tỷ lệ tái phát cơn giật trong thai kỳ của nhóm cắt cơn tối thiểu 1 năm trước mang thai là 18,1%. Tóm lại, khi bệnh nhân duy trì được việc cắt cơn giật tối thiểu 1 năm trước mang thai sẽ là một báo hiệu tốt cho một kỳ mang thai an toàn.

Trong nghiên cứu này, khi so sánh với nhóm không được tư vấn, nhóm được tư vấn có tỷ lệ bệnh nhân không giật trong thai kỳ cao gấp 2,2 lần (RR=2,2, CI 95%=1,2-4,3, p=0,004); không tăng cường cơn giật cao gấp 2,3 lần (RR=2,3, CI