Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan của động kinh ở phụ nữ có thai

95%=1,5-3,4, p=0,003); tỷ lệ người bệnh có tần suất dưới 2 cơn/tháng cao gấp 1,6 lần (RR=1,6; CI 95%=0,99-2,6; p=0.065) cũng như số cơn giật trung bình thấp hơn 1,04 cơn/tháng (f=12,43 ANOVA test, p=0,001). Nhóm 1 có các thông số về hoạt động cơn động kinh trong thai kỳ ổn định hơn nhóm không được tư vấn. Hơn nữa, với những bệnh nhân của nhóm 1 có cơn co giật xuất hiện nhiều hơn trong thai kỳ, đa số bệnh nhân đều có cơn với tính chất ổn định với thời gian cơn ngắn hơn và bệnh nhân vẫn đồng ý duy trì thuốc điều trị cũng như tự điều chỉnh chế độ sinh hoạt hợp lý (tránh stress và tình trạng mất ngủ) theo tư vấn của bác sỹ. Ngược lại đối với nhóm không được tư vấn, phần lớn bệnh nhân có cơn tăng cường đều là những bệnh nhân uống thuốc không đều hoặc chế độ sinh hoạt chưa hợp lý với tâm lý lo lắng sợ sệt về bệnh tật của mình. Như vậy, bằng các so sánh giữa hai nhóm về giá trị của các biến số như: tần số cơn giật xuất hiện trong tháng, tỷ lệ bệnh nhân không có cơn giật trong thai kỳ cũng như tỷ lệ bệnh nhân có cơn giật tăng cường; chúng tôi nhận thấy hoạt động của cơn động kinh của nhóm được tư vấn có xu hướng ổn định hơn.

Tỷ lệ bệnh nhân không có cơn giật trong thai kỳ của các nghiên cứu tại các trung tâm thần kinh trước đây dao động từ 29-45% và tỷ lệ bệnh nhân có cơn giật tăng cường là 20-50% [37],[42],[43],[44],[131]. Các kết quả của các nghiên cứu ở cộng đồng ngược lại cho thấy tỷ lệ bệnh nhân động kinh có cơn giật không đổi khi mang thai chiếm tới hơn 2/3 số bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân có cơn giật tăng cường chỉ còn dưới 20%. Theo nghiên cứu quan sát tiến cứu của EURAP năm 2013, trong số 3784 lần mang thai của hơn 3000 phụ nữ bị động kinh, tần suất cơn giật không đổi ở 70,5% số bệnh nhân, chỉ có 15,8 % bệnh nhân có cơn giật tăng cường và 66,6% không có cơn giật trong thai kỳ [118]. Sự khác biệt này được giải thích là do: hiệu quả của việc tư vấn trước mang thai, những thay đổi quan điểm điều trị tích cực của các bác sỹ thần kinh theo thời gian cũng như quần thể trong các nghiên cứu không đồng nhất. Nhờ vào các khuyến cáo điều trị có được từ các nghiên cứu về nguy cơ gây dị tật bẩm sinh của các thuốc kháng động kinh và sự thay đổi của thuốc động kinh trong thai kỳ, xu hướng dùng đơn trị liệu, tối ưu hóa liều điều trị trước khi

thụ thai, ưu tiên các thuốc thế hệ mới và chỉnh liều điều trị trong thai kỳ dựa vào định lượng nồng độ thuốc trong máu hàng tháng cho bệnh nhân đã giúp cân bằng được việc kiểm soát cơn giật thai kỳ cũng như giảm thiểu nguy cơn mắc dị tật bẩm sinh cho trẻ. Vì vậy, sự khác biệt về kết quả trong các nghiên cứu không hề mâu thuẫn mà ngược lại chính là bằng chứng cho thấy hiệu quả của quá trình tư vấn và điều trị [3].

Chúng tôi cũng nhận thấy, phương pháp của đa phần các nghiên cứu trước đây không thực hiện được so sánh hoạt động cơn giật của bệnh nhân trong nghiên cứu với hoạt động cơn giật của bệnh nhân bị động kinh không mang thai (tiêu chuẩn vàng) trong cùng khoảng thời gian và cùng cách thức, nên các kết luận liên quan đến các yếu tố làm thay đổi hoạt động động kinh của bệnh nhân là chưa đủ thuyết phục hoàn toàn. Cụ thể hơn; trong một số nghiên cứu tại Nhật, Hoa Kỳ, Đan Mạch và Úc, các tác giả so sánh hoạt động cơn giật trong thai kỳ với hoạt động này của bệnh nhân ở giai đoạn trước mang thai (nghiên cứu của chúng tôi cũng thực hiện theo cách thức này) trong khi nghiên cứu EURAP lại so sánh hoạt động động kinh của bệnh nhân khi mang thai với hoạt động này ở quý 1 của thai kỳ [42],[43],[44],[131],[144], [118]. Có thể suy ra, kết quả của các nghiên cứu không thể đồng nhất do phương pháp tiến hành nghiên cứu có sự khác biệt. Hơn nữa, việc lựa chọn bệnh nhân bị động kinh với tính chất bệnh nặng và khó kiểm soát hơn đang điều trị bệnh tại các trung tâm chuyên sâu bệnh thần kinh (là trung tâm Thần kinh của bệnh viện Bạch Mai trong nghiên cứu của chúng tôi hay ở các trung tâm Thần kinh trong nghiên cứu của các tác giả khác như Abe, Saber) sẽ cho kết quả có khác biệt đáng kể so với các nghiên cứu chung trong cộng đồng [41],[131]. Nhưng điểm thống nhất giữa các nghiên cứu vẫn là việc tư vấn và quản lý tốt bệnh nhân trước và trong quá trình mang thai luôn có tác động tích cực đối với việc kiểm soát cơn co giật của bệnh nhân trong thai kỳ. Kết quả thu được trong nghiên cứu của chúng tôi hoàn toàn đồng thuận với quan điểm này.

Nghiên cứu

Cỡ mẫu	Cơn giật (%)
Cỡ mẫu	Tăng cường	Không cơn	Không đổi
Chúng tôi	97	38,1	34	49,5
Abe [131]	132	27,3	Không đề cập	Không đề cập
Saber[41]	90	20	56,7	Không đề cập
Penell PB [44]MONEAD	299	23	71	62
Harden CL[37]	Đa nghiên cứu	14-32	Không đề cập	54-80
Reisinger TL[42]	115	38,3	60,1	44,3
Thomas SV[43]	1297	Không đề cập	47,8	Không đề cập
Battino D EURAP 2006 và 2013[40],[118]	3784	15,8	58,3-66,5	70,5
Vadja FJ[144]	841	Không đề cập	50,3	Không đề cập

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

Về nguy cơ xuất hiện trạng thái động kinh trong thai kỳ, xác suất gặp trong các nghiên cứu tại quần thể là 1-2% [43],[118]. Nghiên cứu này có 04 trường hợp bệnh nhân nhập viện với trạng thái động kinh có co giật co cứng, chiếm tỷ lệ 4,1%. Các bệnh nhân đều tự ý bỏ thuốc đang điều trị khi phát hiện mình mang thai và đều thuộc nhóm không được tư vấn.

Ngoài ra, cơn giật cũng có thể tái phát trong thai kỳ ngay cả ở những bệnh nhân không có cơn nhiều tháng trước mang thai, chúng tôi quy ước cơn giật tái phát là cơn giật xuất hiện ở các bệnh nhân đã cắt cơn tối thiểu 12 tháng. Với quy ước này, số bệnh nhân có cơn giật tái phát trong nghiên cứu là 11 bệnh nhân với 05 bệnh nhân của nhóm được tư vấn và 06 bệnh nhân của nhóm không được tư vấn. Ở nhóm được tư vấn có 03/05 bệnh nhân có cơn giật xuất hiện trong quý đầu của thai kỳ, các bệnh nhân này đều có tình trạng ốm nghén nôn nhiều. Hai bệnh nhân còn lại đều dùng thuốc lamotrigine và cơn giật tái phát ở quý 3 của thai kỳ mặc dù đã được điều chỉnh liều thuốc ngay từ quý hai của thai kỳ. Ở nhóm không được tư vấn, cả 06 bệnh nhân có cơn giật tái phát ở cuối quý 2 và quý 3 của thai kỳ trong đó có 4 bệnh nhân không

cần dùng thuốc kháng động kinh trước mang thai, 2 bệnh nhân dùng thuốc valproat nhưng tự ý bỏ thuốc. Theo các nghiên cứu, khả năng cơn giật tái phát hoặc tăng cường nhiều nhất ở giai đoạn đầu của quá trình mang thai và quý 3 của thai kỳ [37],[43],[145]. Nguyên nhân cơn tái phát là do tình trạng mệt, ốm nghén nôn nhiều ở giai đoạn đầu mang thai của bệnh nhân gây ra khó khăn khi thực hiện uống thuốc đủ liều thuốc và duy trì việc dùng thuốc; còn ở quý 3 của thai kỳ do người bệnh vừa tăng cân nhiều vừa có tâm lý lo lắng cho cuộc chuyển dạ dẫn đến tình trạng mất ngủ cũng như có sự tăng chuyển hóa của một số thuốc điều trị động kinh. Như vậy, tất cả các yếu tố đã đề cập ở trên đã góp phần làm giảm nồng độ thuốc trong máu và làm tăng nguy cơ cơn giật tái phát.

Một vài tác giả còn tiến hành nghiên cứu về yếu tố hormon sinh dục nữ của động kinh có liên quan tới chu kỳ kinh nguyệt đối với hoạt động cơn động kinh trong quá trình mang thai của người bệnh [45]. Nghiên cứu được tác giả tiến hành trên hai nhóm bệnh nhân được chẩn đoán là động kinh có liên quan đến kinh nguyệt và động kinh không liên quan đến kinh nguyệt. Kết quả cho thấy, cơn động kinh được kiểm soát tốt ở nhóm động kinh liên quan đến kinh nguyệt: có 44.1% bệnh nhân trong nhóm giảm hơn 50% số cơn giật trong thai kỳ so với trước khi mang thai trong khi tỷ lệ này ở nhóm còn lại chỉ là 6.5%. Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy kết quả về tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán là động kinh có liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt dao động rất lớn trong các nghiên cứu (10-70 %) cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán loại động kinh này chưa rõ ràng, do đó cần có thời gian nghiên cứu thêm về mặt bệnh này để có sự thống nhất về tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị bệnh [45],[146],[147]. Trong nghiên cứu của chúng tôi đáng tiếc chưa có điều kiện để chẩn đoán xác định những trường hợp động kinh có liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt do việc theo dõi lâu dài các bệnh nhân trước và sau quá trình mang thai gặp khó khăn. Thêm nữa, việc bệnh nhân có nhiều yếu tố có khả năng gây nhiễu (bệnh nhân có tổn thương não, bệnh nhân không nhớ rõ việc sử dụng các biện pháp dùng thuốc tránh thai, bệnh nhân không tuân thủ việc dùng thuốc điều trị, bệnh nhân ghi nhớ nhầm thời điểm xảy ra cơn giật) sẽ dẫn đến khó khăn trong việc chẩn đoán chính xác bệnh động kinh có liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt.

Đặc điểm về sử dụng thuốc điều trị của người bệnh động kinh trong thai kỳ

Chỉnh thuốc kháng động kinh và tuân thủ điều trị

Việc chỉnh liều thuốc trong thai kỳ của bác sỹ bao gồm thêm một loại thuốc hoặc chỉnh liều thuốc mà bệnh nhân đang sử dụng. Chỉnh thuốc trong quá trình mang thai gồm hai loại: chỉnh thuốc chủ động định kỳ và chỉnh thuốc do tình huống bị động như bệnh nhân mang thai ngoài ý muốn, bệnh nhân bỏ thuốc và có cơn trở lại, bệnh nhân trong quá trình giảm thuốc hay chuyển thuốc mới có cơn giật trở lại. Bổ sung một loại thuốc điều trị khác cho bệnh nhân trong thai kỳ chỉ được đặt ra khi cơn giật của bệnh nhân không kiểm soát được bằng đơn trị liệu với liều an toàn cho mẹ và con (dưới 650-700 mg/ngày với valproat, dưới 700-750 mg/ngày với carbazepine, dưới 325 mg/ ngày với lamotrigine và dưới 130 mg/ ngày với phenobarbital). Tăng liều thuốc đang điều trị trong thai kỳ được đề xuất khi hoạt động cơn tăng cường hoặc khi nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân dưới ngưỡng của liều điều trị cắt cơn. Trong trường hợp không định lượng được nồng độ thuốc, theo khuyến cáo của ILAE 2019 cần tăng liều điều trị cho phụ nữ bị động kinh ở 2 quý sau của thai kỳ trong những trường hợp sau: (1) Bệnh nhân đang dùng các thuốc kháng động kinh có độ thanh thải tăng nhiều trong thai kỳ (lamotrigine, levetiracetam và oxcarbazepine).

(2) Cơn động kinh cục bộ toàn thể hóa hoặc cơn động kinh toàn thể co giật co cứng.

(3) Việc kiểm soát cơn co giật của bệnh nhân trước mang thai nhạy cảm với việc thay đổi liều thuốc điều trị. (4) Liều thuốc của bệnh nhân dùng trước mang thai là liều thấp nhất có hiệu quả [3]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chưa có điều kiện định lượng thuốc điều trị cho bệnh nhân trong thai kỳ, nên việc chỉnh thuốc sẽ dựa trên hướng dẫn của ILAE cũng như dựa vào lâm sàng của bệnh nhân và kinh nghiệm điều trị của bác sỹ thần kinh. Vì những lý do trên, tỷ lệ bệnh nhân có cơn tăng hoạt động trong thai kỳ trong nghiên cứu này sẽ cao hơn ở những nghiên cứu có chỉnh liều cho bệnh nhân dựa vào nồng độ thuốc điều trị trong máu. Khuyến cáo điều trị trong thai kỳ tuy vậy vẫn là cần tăng liều điều trị nếu bệnh nhân có cơn giật tăng cường (kể cả khi nồng độ thuốc ở trong ngưỡng có tác dụng điều trị) [3]. Điều này cho thấy mức độ hoạt động của cơn giật vẫn có giá trị quan trọng nhất để quyết định chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân trong thai kỳ. Tỷ lệ bệnh nhân cần chỉnh thuốc trong

thai kỳ của nhóm được tư vấn là 12/43 bệnh nhân (34,9%), đây là những bệnh nhân có cơn hoạt động tăng cường trong thai kỳ hoặc cơn giật không tăng cường nhưng vẫn có cơn co cứng co giật toàn thân hàng tháng hoặc bệnh nhân dùng lamotrigine), tỷ lệ thêm thuốc điều trị là 2/43 bệnh nhân (4,6%) bệnh nhân, số bệnh nhân không cần chỉnh thuốc của nhóm được tư vấn là 29/43 bệnh nhân. Ngược lại, tỷ lệ cần chỉnh thuốc trong thai kỳ của nhóm không được tư vấn cao hơn nhóm 1 (38/54 trường hợp chiếm 70,4%) và đều là chỉnh thuốc trong các tình huống bị động. Như vậy, khi bệnh nhân được chỉnh liều phù hợp ở trong quá trình chuẩn bị thụ thai, việc chỉnh liều thuốc trong thời kỳ mang thai sẽ có tính chất chủ động và đạt được hiệu quả cao hơn.

Các nghiên cứu lớn còn lưu ý một vài điểm đối với chỉnh liều thuốc như sau: tỷ lệ bệnh nhân cần tăng liều thuốc đang dùng trong khi mang thai là 26,6 % và tỷ lệ bệnh nhân cần thêm thuốc thứ 2 trong thai kỳ là 2,6 %. Cơn co giật xuất hiện nhiều hơn ở quý 1 của những bệnh nhân phải tăng liều (35%) hoặc thêm thuốc so với nhóm không cần tăng liều thuốc (15,3%). So sánh các thuốc khi dùng đơn trị liệu, phụ nữ bị động kinh khi mang thai dùng lamotrigine có tỷ lệ ko có cơn giật trong thai kỳ thấp hơn (58.2%, p<0.0001); có cơn động kinh toàn thể nhiều hơn (21.1%, p<0.0001); có xu hướng có cơn giật tăng cường xuất hiện vào quý 2 hoặc 3 cao hơn (19.9%, p<0.01) và tỷ lệ bệnh nhân cần tăng liều trong thai kỳ cao hơn ( 47.7%, p

<0.0001). Liều tăng trung bình của quý 3 so với quý 1 là 26% đối với lamotrigine, 5% đối với carbamazepine, 11% đối với phenobarbital và 6% với valproate [118]. Thêm vào đó, nghiên cứu tại Bắc Mỹ (North American Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry- NAAPR) cũng cho thấy các thuốc kháng động kinh có hiện tượng giảm mạnh nồng độ trong máu ở giai đoạn mang thai như levetiracetam, lamotrigine sẽ phối hợp với tần xuất cơn giật tăng trong quá trình mang thai nhưng bù lại sẽ kết hợp với tỷ lệ thấp nguy cơ mắc dị tật ở trẻ [68]. Kết luận này phù hợp với các phát hiện của các tác giả khác liên quan đến việc kiểm soát cơn giật của valproate, carbamazepine, lamotrigine và levetiracetam [3],[148]. Đối với lamotrigine và levetiracetam, 2 loại thuốc đang được sử dụng nhiều trong thai kỳ cho sản phụ bị động kinh có một vài điểm khác biệt: tuy cả hai thuốc được chứng minh

đều có hiện tượng giảm mạnh nồng độ thuốc trong thai kỳ, nhưng thời điểm đạt đỉnh sụt giảm thuốc của levetiracetam là quý 1 còn sự sụt giảm nồng độ thuốc của lamotrigine kéo dài từ quý 1 đến giữa quý 3 [3],[42],[44],[149]. Có thể thấy việc chỉnh thuốc của 2 loại thuốc này sẽ tương đối khác nhau: Đối với levetiracetam, cơn giật có thể tăng hoạt động sớm ngay ở quý đầu và có thể chỉnh liều sớm cho bệnh nhân để kiểm soát cơn. Đối với lamotrigine, cơn giật tái phát thường xuất hiện nhiều ở quý 2 và 3 của thai kỳ, việc theo dõi nồng độ thuốc và hoạt động của cơn giật cần được tiến hành định kỳ trong cả thai kỳ. Cả 2 loại thuốc đều cần được giảm về liều trước mang thai ở vài tuần đầu sau đẻ nhằm tránh tình trạng ngộ độc thuốc, đặc biệt là đối với lamotrigine. Rõ ràng, việc lựa chọn thuốc và chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân động kinh khi mang thai chính là thách thức đối với các bác sỹ lâm sàng nhằm đảm bảo duy trì cân bằng giữa hiệu quả điều trị và nguy cơ gây mắc dị tật của các thuốc kháng động kinh. Do đó, ngoài vấn đề trọng tâm là xác định liều thuốc thấp nhất cho bệnh nhân điều trị hiệu quả tại thời điểm thụ thai và giai đoạn mang thai sớm, việc chỉnh liều phù hợp trong quá trình mang thai cũng cần được cân nhắc để có kết quả lý tưởng cho người bệnh. Ngoài ra, khi bệnh nhân được chỉnh liều phù hợp ở trong quá trình chuẩn bị thụ thai, việc chỉnh liều thuốc trong thời kỳ mang thai sẽ có tính chất chủ động và đạt được hiệu quả cao hơn.Tóm lại, tư vấn dùng thuốc trước mang thai và trong cả quá trình mang thai cho bệnh nhân động kinh nên được tiến hành thường quy.

Về việc sử dụng thuốc trong thai kỳ trong nghiên cứu này, nhóm được tư vấn có kết quả tốt hơn rõ ràng so với nhóm còn: có tỷ lệ sử dụng đơn trị liệu cao gấp 2,2 lần (RR=2,2; CI 95%=1,3-3,9; p=0,002), tỷ lệ không dùng valproat cao gấp 1,98 lần (RR=1,98; CI 95%=1,01-3,9; p=0,039), không phải chỉnh thuốc cao gấp 2,7 lần (RR=2,7; CI 95%=1,6-4,7; p=0,008) và tuân thủ điều trị cao gấp 3,4 lần (RR=3,4; CI 95%=1,8-8,5; p=0,001).

Về tuân thủ điều trị, ở nhóm được tư vấn có 4 trường hợp tự ý bỏ thuốc sau khi biết mình có thai (01 bệnh nhân đa trị liệu có dùng valproat). 2 bệnh nhân đã khám lại bác sỹ ngay khi có cơn giật tăng cường, 2 bệnh nhân còn lại được bác sỹ tư vấn dùng lại thuốc và đều không có cơn giật trong thai kỳ. Ngược lại, ở nhóm không

được tư vấn, có tới 21 bệnh nhân tự ý giảm thuốc hoặc bỏ hẳn thuốc điều trị (trong đó có 13 người dùng đa trị liệu). Kết quả cơn giật tăng cường trong thai kỳ ở 14/21 trường hợp có và chỉ có 2 trường hợp không có cơn trong quá trình mang thai.

Về thêm thuốc điều trị trong thai kỳ, nhóm không được tư vấn có 14 bệnh nhân được chuyển từ đơn trị sang đa trị liệu sau khi mang thai trong khi nhóm được tư vấn chỉ có 2 bệnh nhân (1 bệnh nhân đang dùng carbamazepine và 1 bệnh nhân đang dùng valproate). Có 14 bệnh nhân của nhóm hai (9 người dùng valproat, 3 người dùng carbamazepine và 2 người dùng phenobarbital) được bác sỹ thêm một loại thuốc điều trị đồng thời giảm liều thuốc đang sử dụng nhằm tránh nguy cơ gây quái thai của thuốc cũ. Trong đó có 8 bệnh nhân đã tự động bỏ hoặc giảm thuốc hơn nữa sau khi được bác sỹ chỉnh liều và đều có cơn co giật lại ở vài ngày tiếp theo. Đối với 6 bệnh nhân được chỉnh liều còn lại và tuân thủ điều trị có 4/6 bệnh nhân cơn giật tiếp tục xuất hiện. Ngược lại, cả hai bệnh nhân thêm thuốc của nhóm được tư vấn đều tuân thủ điều trị và cơn giật không tăng hoạt động trong thai kỳ. Có thể thấy, ở nhóm bệnh nhân không lập kế hoạch trước mang thai, việc bác sỹ thay thuốc hoặc giảm liều của thuốc điều trị động kinh ngay sau khi bệnh nhân phát hiện mang thai có thể làm cơn giật tăng cường hoạt động. Thật vậy, trong nghiên cứu này, có 22 bệnh nhân ở nhóm hai được chỉnh thuốc ngay sau khi phát hiện mang thai, trong đó có 9 trường hợp dùng đa trị liệu, 17 trường hợp có dùng valproat được chỉnh liều thuốc bằng cách: 5 trường hợp giảm liều thuốc; 9 trường hợp giảm valproat kèm thêm thuốc khác và 3 trường hợp chuyển sang nhóm thuốc khác. Kết quả đã có 10/22 bệnh nhân có cơn giật tăng cường sau khi chỉnh thuốc (5 trường hợp do giảm valproat, 2 trường hợp do giảm gardenal và 3 trường hợp do giảm tegretol ) và có 20/22 bệnh nhân đều còn cơn giật trong quá trình mang thai.

Từ các số liệu trên, chúng tôi nhận thấy rằng cơn co giật thường hay xuất hiện trong thai kỳ ở nhóm không lập kế hoạch mang thai khi bệnh nhân được thay đổi thuốc điều trị, đặc biệt là với valproat. Các nghiên cứu trước đây cũng cho thấy kết quả tương đồng. Cụ thể hơn, nghiên cứu này có 10 bệnh nhân cơn giật tăng cường do đổi thuốc điều trị đột ngột trong thai kỳ đều thuộc nhóm không được tư vấn. Nếu như những bệnh nhân này không đổi thuốc và không có cơn co giật, thì tỷ lệ bệnh