Nguyên Nhân, Yếu Tố Nguy Cơ Và Cơ Chế Bệnh Sinh Ối Vỡ Non

Độ bền của các màng thai giảm dần theo tuổi thai do sự thay đổi tính chất lớp collagen và mạng lưới gian bào cùng với sự chết có chương trình của các tế bào. Quá trình này khá rõ đối với màng thai giáp với vị trí lỗ trong cổ tử cung. Sự suy yếu của màng thai được thúc đẩy bởi: sự xuất hiện của các protein ức chế (matrix metalloproteinases) như MMP-1, MMP-2, MMP-9; giảm các chất ức chế tác dụng lên MMP như TIMP-1, TIMP-3 ở trong màng; tăng tác dụng tách của enzyme polyADP – ribose polymerase (PARP). Khi chuyển dạ, dưới tác dụng của cơn co tử cung và sức rặn của sản phụ, áp lực trong buồng ối tăng làm vỡ màng thai tự nhiên.

Như vậy, các tác nhân gây giảm độ bền của màng thai và gia tăng áp lực buồng ối sẽ dẫn đến vỡ ối trước khi chuyển dạ [11].

1.4. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh ối vỡ non

1.4.1. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

- Các nguyên nhân làm giảm độ bền của màng thai: Nhiễm trùng âm đạo, cổ tử cung, tử cung: Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia Trachomatis, Trichomonas Vaginalis, liên cầu nhóm B (GBS), các vi khuẩn kỵ khí và các tác nhân lây qua đường tình dục khác..., đặc biệt ở tuổi thai bé [9]; viêm đường tiết niệu; mẹ nhẹ cân BMI < 19,8, dinh dưỡng kém, lao động vất vả; hút thuốc lá, ra máu âm đạo trong 3 tháng đầu thai nghén, rau bong non.

- Nguyên nhân do tăng áp lực buồng ối: Ngôi thai bất thường, thai dị dạng, đa thai, đa ối, dị dạng tử cung, chấn thương.

- Nguyên nhân khác: Hở eo tử cung, khoét chóp cổ tử cung, cổ tử cung ngắn < 25mm, tiền sử đẻ non, ối vỡ non.

Yếu tố nguy cơ của ra nước ối ở thai non tháng cũng giống như ở dọa đẻ non. Harger và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bệnh chứng trên 341 sản phụ ra nước ối trên thai 20 đến 36 tuần và nhóm chứng gồm 253 sản phụ, để phân tích mối liên quan giữa 41 yếu tố nguy cơ với ra nước ối ở thai non tháng. Nghiên cứu cho thấy: tiền sử ra nước ối ở thai non tháng ở những lần thai nghén trước; nhiễm khuẩn đường sinh dục; ra máu âm đạo trước sinh hay hút thuốc lá là những yếu tố có mối liên quan chặt chẽ với ra nước ối ở thai non tháng [12]. Trong đó nhiễm trùng buồng tử cung là nguyên nhân thường gặp nhất, ba bằng chứng cho thấy mối liên quan này: (1) sản phụ OVN có khả năng có vi khuẩn trong nước ối cao hơn so với sản phụ không có

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 84 trang tài liệu này.

OVN, (2) sản phụ có OVN có tỷ lệ nhiễm khuẩn màng ối cao hơn, (3) tần suất OVN cao hơn ở sản phụ có nhiễm khuẩn đường sinh dục dưới, đặc biệt là viêm âm đạo. Nhiễm khuẩn dẫn tới OVN thường âm thầm, không triệu chứng và được cho rằng là do nhiễm khuẩn ngược dòng từ đường sinh dục dưới. Tỷ lệ nhiễm khuẩn ngược dòng gây ra 60% số trường hợp OVN. Sự nhiễm khuẩn gây ra ly giải collagen làm yếu màng ối dẫn đến OVN. Vi khuẩn còn có khả năng sản xuất phospholipase, kích thích sản xuất prostaglandin dẫn đến tăng co bóp tử cung.

Mặc dù màng ối vỡ khi đủ tháng có thể do sự suy yếu sinh lý bình thường của màng kết hợp với lực kéo tạo ra bởi các cơn co tử cung, nhưng PPROM có thể là kết quả của một một loạt các cơ chế bệnh lý hoạt động riêng lẻ hoặc phối hợp như nhiễm trùng trong tử cung, tổn thương DNA do stress oxy hóa và sự thoái hoá tế bào sớm là những nguyên nhân chính gây vỡ ối non (Dutta, 2016; Gomez, 1997; Mercer, 2003) [9].

- Tiền sử OVN hoặc sinh non là một yếu tố nguy cơ chính của PPROM hoặc chuyển dạ sinh non trong lần mang thai tiếp theo [9, 13]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra những sản phụ có tiền sử ra nước ối sẽ có nguy cơ tái phát. Ví dụ như theo nghiên cứu về dự đoán sinh non (The Preterm Prediction Study), một nghiên cứu thuần tập lớn được tiến hành bởi The National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network, chỉ ra rằng tỷ lệ ra nước ối ở thai non tháng trong những lần có thai tiếp theo ở những phụ nữ có tiền sử này là 13,5%, trong khi tỷ lệ này ở những phụ nữ không có tiền sử ra nước ối ở thai non tháng chỉ là 4,1% (với RR =3,3, CI 95%= 2,1 – 5,2) [14]. Theo nghiên cứu của Lee T và cộng sự, những sản phụ có tiền sử ra nước ối ở thai non tháng có nguy cơ ra nước ối tái phát lên đến 20 lần và nguy đẻ non mà không kèm theo vỡ ối non tăng gấp 4 lần [15].

- Ra máu âm đạo trước sinh: Ra máu âm đạo ở ba tháng đầu thời kỳ thai nghén có mối liên quan mang tính chất thống kê với việc tăng nguy cơ ra nước ối trên thai non tháng (với RR = 1,9; CI 95% = 1,1 – 3,3) [15]. Ra máu âm đạo hơn một quý của thai kỳ làm tăng nguy cơ ra nước ối ở thai non tháng tới 3 đến 7 lần [16].

- Hút thuốc lá: Nguy cơ ra nước ối trên thai non tháng ở phụ nữ hút thuốc lá tăng gấp 2 đến 4 lần so với những phụ nữ không hút thuốc lá [16]. Yếu tố nguy cơ

này xuất hiện ngay cả khi đã điều chỉnh những yếu tố nguy cơ khác của ra nước ối ở thai non tháng, bao gồm cả viêm nhiễm.

- Các yếu tố nguy cơ bổ sung liên quan đến PPROM tương tự như các yếu tố liên quan đến sinh non tự phát, bao gồm: chiều dài cổ tử cung ngắn, chảy máu trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối, chỉ số khối cơ thể thấp, tình trạng kinh tế xã hội thấp, sử dụng ma tuý bất hợp pháp và thai nghén gần nhau [9, 13].

Các yếu tố nguy cơ trên đều có liên quan đến PPROM, nhưng vỡ ối non thường xảy ra khi không có các yếu tố nguy cơ hoặc một nguyên nhân rõ ràng. Nguy cơ tái phát trong lần mang thai tiếp theo thay đổi từ 6% đến 17 % bất kể tuổi thai [9, 13].

1.4.2. Cơ chế bệnh sinh

1.4.2.1. Vị trí

Vị trí thường gặp nhất trong ối vỡ non là lớp màng bao phủ phía trên cổ tử cung. Màng ối tại vị trí này bị thay đổi cấu trúc, dễ bị phá vỡ và thường chứa nhiều vi khuẩn. Trên lâm sàng không phải tất cả các trường hợp PPROM đều tuân theo kiểu vỡ cổ điển này.

1.4.2.2. Cơ chế vỡ màng ối

Cơ chế bệnh sinh của OVN tự phát chưa được hiểu rõ hoàn toàn. OVN có liên quan đến sự tiêu huỷ và gián đoạn rõ rệt của mạng lưới collagen, fibronectin và laminin. Hầu hết độ bền của màng tạo bởi chất nền ngoại bào và các collagens khoảng kẽ được tạo ra trong tế bào trung mô (Casey, 1996) [9]. Chất ức chế mô của chất nền

- MMP (metalloproteinase) liên quan đến quá trình tái tạo mô bình thường và đặc biệt là với sự thoái hoá collagen. Sự thoái hoá collagen có thể được tăng tốc do sự giảm nồng độ của MMP và/hoặc sự gia tăng các yếu tố kích thích tổng hợp và/hoặc hoạt động của MMP (thrombin, quá trình chết tế bào, stress oxy hoá, phản ứng oxy hoá,

…). Một số thành phần được tìm thấy với nồng độ cao trong nước ối khi mang thai có PPROM (Maymon, 2000; Park, 2003; Romero, 2002) [9].

Các enzym có liên quan đến cơ chế vỡ màng bao gồm MMP-1, MMP-8, MMP- 9, và có nhiều nghiên cứu để hỗ trợ điều này, trong đó nồng độ của enzym trong nước ối đã được đo bằng các xét nghiệm miễn dịch như cũng như các phương pháp enzym. Maymon et al. đã mô tả vỡ ối non (cả khi có và không có nhiễm trùng) có liên quan

đến sự gia tăng nồng độ MMP-1 trong nước ối. Vỡ ối tiên phát khi thai non tháng, có liên quan đến nồng độ MMP-8 trong nước ối tăng cao. Hoạt động của MMP điều hoà một phần bởi các chất ức chế mô của chất nền - TIMPs. Một số chất ức chế này được tìm thấy ở nồng độ thấp hơn trong nước ối của những phụ nữ bị vỡ ối non. Khi màng ối bị vỡ, hoạt động của thrombin tăng lên, kích hoạt MMPs và tổng hợp prostaglandin.

Athayde và cộng sự, phát hiện ra rằng bệnh nhân PPROM có nồng độ MMP-9 cao hơn so với những bệnh nhân sinh non với màng ối còn nguyên vẹn [9]. Sản phụ có nhiễm trùng ối có nồng độ MMP-9 trung bình cao hơn so với những phụ nữ không có nhiễm trùng ối bất kể tình trạng màng ối [9]. Maymon và cộng sự cũng chứng minh rằng sự xâm nhập của vi sinh vật vào khoang ối ở phụ nữ có PPROM có liên quan đến sự gia tăng đáng kể nồng độ của các dạng hoạt động của MMP-9 và sự giảm nồng độ của các dạng hoạt động của MMP-2 [9]. Ối vỡ non còn có liên quan đến sự gia tăng nồng độ elastase của bạch cầu trung tính trong nước ối, nồng độ của bạch cầu trung tính elastase và với sự giảm nồng độ của chất ức chế protease của bạch cầu tiết [9].

Các nghiên cứu của Mogami (2013) đưa ra cơ chế mà nội độc tố của vi khuẩn hoặc TNF-α giải phóng fibronectin bào thai (fFN) bởi các tế bào biểu mô màng [9]. Sau đó, fFN liên kết với thụ thể 4 trong tế bào trung mô màng để kích hoạt các tầng tín hiệu. Những điều này dẫn đến tăng cường tổng hợp prostaglandin E (PGE2) và tăng hoạt động của MMPs. Mức độ prostaglandin cao hơn thúc đẩy quá trình chín của cổ tử cung và các cơn co thắt tử cung. Nồng độ MMP cao hơn cho phép phân hủy collagen trong màng thai, dẫn đến vỡ màng ối sớm. Đánh giá của 18 nghiên cứu và gần 1500 phụ nữ mắc PPROM cho thấy vi khuẩn được phân lập từ nước ối trong 1/3 trường hợp (Goncalves, 2002) [9]. Theo đó, một số đã điều trị kháng sinh cho những phụ nữ sinh non tự phát với màng ối còn nguyên vẹn, tuy nhiên, kết quả điều trị kém hiệu quả (Kenyon, 2008b) [9].

1.5. Các biểu hiện lâm sàng

1.5.1. Xác định ối vỡ

Xác định ối vỡ, thời điểm và thời gian vỡ ối. Hỏi kỹ tiền sử ra nước âm đạo đột ngột ra nước lượng nhiều, loãng, màu trong hoặc lợn cợn đục, thời gian ra nước. Tiền sử viêm nhiễm đường sinh dục dưới. Đóng khố theo dõi.

- Ra nước rỉ rả hay đột ngột trong âm đạo. Tích chất dịch: đục, lợn cợn, trong, vàng, hay xanh sậm. Đóng băng vệ sinh thấy ướt nước ối.

- Đặt mỏ vịt: thấy nước ối chảy ra từ cổ TC, có thể thấy phần thai (tóc, chi,…), đánh giá độ xoá mờ cổ tử cung.

Nghiệm pháp Valsalva hoặc ho: khi đặt mỏ vịt, cho sản phụ rặn hoặc ho sẽ quan sát thấy có nước ối chảy ra từ lỗ trong cổ tử cung.

- Khám (hạn chế): có thể sờ thấy phần thai, tóc, dịch ối chảy ra từ âm đạo. Tuy nhiên khám âm đạo bằng tay có thể làm tăng nguy cơ viêm màng đệm do nhiễm trùng.

1.5.2. Triệu chứng khác

- Trường hợp nhiễm trùng ối có thể thấy: Sốt cao, chạm TC đau, dịch ối chuyển màu xanh đen và hôi. Tiên lượng xấu cho mẹ và bé.

1.6. Xét nghiệm cận lâm sàng trong bệnh lý ối vỡ non

1.6.1. Nitrazine test: ít có giá trị chẩn đoán trên lâm sàng

- Thực hiện khi quan sát không thấy rõ có nước ối chảy ra hay không khi thực hiện nghiệm pháp Valsalva hoặc ho.

- Đặt mỏ vịt, lau sạch âm đạo, cho sản phụ rặn hoặc ho sau đó dùng tăm bông vô trùng nhúng vào dịch đọng ở túi cùng sau âm đạo rồi phết lên giấy thử Nitrazine.

- pH của dịch âm đạo có tính acid (pH=4,4–5,5) khác với pH nước ối mang tính kiềm (pH = 7 – 7,5). Nếu có ối vỡ, nước ối chảy vào âm đạo sẽ làm pH của dịch âm đạo trở nên kiềm hóa và sẽ làm đổi màu giấy thử từ màu vàng sang màu xanh.

- Âm tính giả và dương tính giả của test này là dưới 5% [17]. Dương tính giả trong trường hợp có lẫn máu, tinh dịch, Trichomonas, dịch nhầy ở cổ tử cung, các dung dịch sát khuẩn có tính kiềm và nước tiểu.

- Âm tính giả có thể xảy ra nếu màng ối vỡ lâu và lượng nước ối còn lại rất ít, nước ối bị hoà lẫn bởi dịch âm đạo.

1.6.2. Chứng nghiệm kết tinh hình lá dương xỉ

- Dùng que nhỏ quệt vào túi cùng sau âm đạo rồi phết lên một phiến kính, để khô rồi quan sát dưới kính hiển vi.

- Sự hiện diện của hình ảnh dương xỉ giúp chẩn đoán xác định ối vỡ non với độ nhạy khoảng 96%.

- (-) giả và (+) giả: phết dịch nhầy ở cổ ngoài hoặc có lẫn tinh dịch

1.6.3. Siêu âm

- Chẩn đoán (+) theo dõi lượng ối qua chỉ số ối để phát hiện thiểu ối hoặc hết ối.

- Ước lượng cân nặng, xác định ngôi thai, vị trí dây rốn và những bất thường

- Việc kiểm tra siêu âm đóng một vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán PPROM cũng như dự đoán kết quả của thai nhi. Trường hợp lượng nước ối giảm kích thước sâu nhất < 2 cm liên quan đến PPROM trong 3 tháng giữa thai kỳ, làm trầm trọng thêm biến chứng sơ sinh như tăng nguy cơ giảm sản phổi. Trong các trường hợp có PPROM phức tạp do thai ngôi mông hoặc ngôi ngang, thiểu ối thường xuyên xảy ra [10].

1.6.4. Xét nghiệm mẫu nước ối trong dịch âm đạo (không thông dụng trong sản khoa thực hành)

Soi dưới kính hiển vi tìm chất gây, lông tóc của thai nhi, hoặc nhuộm với các phẩm nhuộm đặt biệt để tìm các tế bào biểu bì của thai.

Kunze và cộng sự, đo AI-6 và TNF-α trong dịch tiết âm đạo của 99 bệnh nhân PPROM. Nồng độ trung bình trong âm đạo của IL-6 và TNF-α cao hơn đáng kể sản phụ bình thường [18]. Nước ối chứa IL-6 và TNF-α dường như là những yếu tố dự báo tốt cho hội chứng phản ứng viêm ở thai nhi và viêm vòi trứng mô học và có thể cải thiện triệu chứng lâm sàng đối với bệnh nhân PPROM. Kỹ thuật lấy mẫu nước ối không xâm lấn từ dịch tiết âm đạo tạo điều kiện thuận lợi cho việc đo hàng ngày và đánh giá cytokine tại giường hơn so với phương pháp chọc ối xâm lấn [18].

1.6.5. Bơm chất chỉ thị màu indigo carmine vào buồng ối

Sau khi bơm khoảng 1 ml Indigo carmine pha loãng vào trong buồng ối dưới hướng dẫn của siêu âm. Thử nghiệm này không nên chỉ định thường quy vì làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ối,… thực tế người ta có thể thực hiện thử nghiệm này trong

trường hợp cần truyền ối để điều trị thiểu ối ở những thai non tháng cần dưỡng thai và cần loại trừ có vỡ ối kèm theo.

Xét nghiệm được coi là dương tính khi có thể nhìn thấy màu xanh lam trên băng vệ sinh trong vòng 30 phút sau khi tiêm. Sau khi tiêm thuốc nhuộm vào túi ối, nước tiểu của mẹ cũng có thể chuyển sang màu xanh lam, dẫn đến kết quả dương tính giả. Adekola và cộng sự. báo cáo rằng những bệnh nhân có xét nghiệm nhuộm ối dương tính có khoảng thời gian từ trước đến khi sinh là 2 ngày (1–10,5 ngày) và bị viêm màng đệm và viêm vòi trứng cấp tính theo mô học trong 78% trường hợp [19]. Việc thai nhi nuốt phải một số dung dịch tạo màu vi khuẩn có thể dẫn đến tác dụng phụ đối với sự phát triển của thai nhi. Chống chỉ định sử dụng thuốc nhuộm xanh methylen do nguy cơ mắc bệnh methemoglobin huyết ở thai nhi (tăng bilirubin máu

và thiếu máu tán huyết) và làm tăng tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ sơ sinh. [20]

1.6.6. Xét nghiệm miễn dịch alpha macroglobulin 1 nhau thai

Gần đây, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt việc sử dụng alpha macroglobulin 1 nhau thai (PAMG-1), một glycoprotein nhau thai 34 kDa được tổng hợp bởi màng ối, để chẩn đoán PPROM. Glycoprotein này có nhiều trong nước ối (2000–25.000 ng / mL), và ở nồng độ thấp hơn nhiều trong máu mẹ (5–25 ng / mL) và trong cổ tử cung không có PPROM (0,005–0,2 ng / mL). Sosa và cộng sự. đã công bố rằng xét nghiệm PAMG-1 ở bệnh nhân PROM và xét nghiệm nhuộm ối dương tính sau 12 giờ kể từ khi tiêm thuốc cản quang qua ổ bụng, có độ nhạy 100,0%, độ đặc hiệu là 99,1, giá trị dự đoán dương tính 96,3%, giá trị dự đoán âm tính trong số 100. 0% và ± tỷ lệ khả năng xảy ra là 74,6. Do đó, xét nghiệm miễn dịch PAMG-1 trong dịch âm đạo đã mang lại kết quả, có thể so sánh với kết quả của quá trình thấm carmine chàm vào khoang ối. [21]

Xét nghiệm này có giá trị tiên đoán dương tính hữu ích về mặt lâm sàng và do đó có thể được sử dụng khi đánh giá lâm sàng về PPROM là tương đương nhưng nếu thấy nước ối tích tụ rõ ràng thì có lẽ không cần thiết.

Do chi phí của thử nghiệm này tương đối cao, các nhà nghiên cứu khuyến nghị hạn chế chỉ sử dụng test này cho các trường hợp chẩn đoán không chắc chắn sau khi đã khám lâm sàng, làm test Nitrazine, test dương xỉ và siêu âm.

1.6.7. Xét nghiệm protein gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin-1

Việc xác định protein gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin 1 (IGFBP-1) cũng có thể có giá trị để khẳng định chẩn đoán ối vỡ non trên thai non tháng trong một số trường hợp khó. Protein này được tiết ra bởi các tế bào màng rụng và nhau thai và có nồng độ rất cao trong nước ối so với dịch cơ thể khác. Một số loại que thử miễn dịch khá tiện dụng (ví dụ, actim TM Prom Test) được sử dụng ở một số nước để phát hiện IGFBP-1 trong dịch tiết âm đạo; xét nghiệm được xác định dương tính khi xuất hiện hai vạch xanh trên que thử. Xét nghiệm này không bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của dịch viêm âm đạo, nước tiểu, tinh dịch, hoặc một lượng nhỏ máu.

Test này được áp dụng càng sớm càng tốt sau khi ra nước ối sẽ cho kết quả chính xác nhất. Độ nhạy của test để phát hiện ra nước ối từ 95-100%, độ đặc hiệu khoảng 93-98%, và giá trị chẩn đoán dương tính của phương pháp lên đến 98% [31]. Xét nghiệm này đặc biệt hữu ích trong việc xác định những sản phụ có khả năng chuyển dạ đẻ trong vòng bảy ngày.

1.7. Chẩn đoán nhiễm trùng ối

- Chẩn đoán nhiễm trùng ối chủ yếu dựa trên lâm sàng: khi sốt ≥ 39,0 °C đo một lần hoặc 38,0°C đến 38,9°C từ 2 lần đo trở lên (lý tưởng nhất là đo đường miệng) cách nhau ít 30 phút mà không có nguồn nhiễm trùng rõ ràng khác Và ít nhất một yếu tố sau:

+ Nhịp tim mẹ > 100 l/p.

+ Nhịp tim con > 160 l/p trong ≥ 10 phút.

+ Mủ hoặc dịch ối có mùi chảy qua kênh cổ tử cung.

+ Bạch cầu > 15000 khi không dùng corticosteroid.

- Cấy dịch ối: giúp chẩn đoán xác định, tuy nhiên kết quả chậm, thường làm cấy sản dịch sau sinh khi tình trạng nhiễm trùng sau sinh không được khắc phục sau điều trị kháng sinh liều cao.

1.8. Chẩn đoán xác định ối vỡ non

• Tiêu chuẩn vàng: Lâm sàng (Đặt mỏ vịt + Nghiệm pháp Valsalva hoặc ho). Nếu trên lâm sàng quan sát thấy rõ dịch ối tích tụ thì không cần làm bất kỳ xét nghiệm chẩn đoán nào khác ngoài chăm sóc theo dõi sản phụ. Nếu không quan sát được dịch ối, có thể chỉ định thêm xét nghiệm PAMG-1 hoặc IGFBP-1 [23]. Trong