Các Nghiên Cứu Biến Đổi Khác Trên Chuỗi Bên Aryl

thu được đều có hoạt tính mạnh trên Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor

2) gấp 2-3 lần curcumin [125].

Wichitnithad và cộng sự (2011) đã tổng hợp phức hợp mPEG2000–succinyl– curcumin (27) và đánh giá về độ ổn định cǜng như hoạt tính kháng một số dòng tế bào ung thư của 27 với curcumin cho kết quả: Độ ổn định hóa học của 27 cao hơn so với curcumin trong dung dịch đệm phosphat 0,1M (pH = 7,4) ở 37 °C; 27 thể hiện hoạt tính kháng tế bào ung thư biểu mô KB, tế bào ung thư phổi NCI-H187 trong nghiên cứu in vitro mạnh hơn so với curcumin. Để tổng hợp 27, curcumin được phản ứng với mPEG2000-succinimidyl ester, xúc tác DMAP, dung môi dicloromethan [178].

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 442 trang tài liệu này.

Shi và cộng sự (2012) đã nghiên cứu tổng hợp các phân tử lai liên hợp của curcumin với các chất kháng androgen sử dụng lâm sàng như: flutamid (28) và bicalutamid (29), để giảm thiểu tác dụng phụ của các thuốc này trong khi ức chế sự gia tăng của các mô hình tế bào ung thư tuyến tiền liệt phụ thuộc vào androgen (LNCaP) và không phụ thuộc vào androgen (PC-3). Cả hai liên hợp 28 và 29 đã chứng minh tác dụng chống tăng sinh mạnh hơn so với chỉ riêng chất chống androgen và ức chế mạnh mẽ sự hình thành chất có liên quan cao trong di cư tế bào và di căn khối u. Các tác giả đi từ nguyên liệu ban đầu là curcumin liên hợp với các dẫn chất của flutamid sử dụng acid 2-bromo-2-metyl propanoic, được phản ứng với dẫn chất 4-3- trifluoromethylphenylamin với sự có mặt của EDCI và DMAP để tạo ra các amid tương ứng. Các amid này phản ứng với curcumin với sự có mặt của Cs2CO3 khan (natri iodid được sử dụng làm chất xúc tác) taọ các N-arylmethacrylamid, sau đó các N-arylmethacrylamid được oxy hóa thành epoxid racemic tương ứng bằng cách sử

dụng kết hợp hydrogen peroxid và anhydrid trifluoroacetic, sau đó chuyển thành 28, 29 với sự có mặt của natri hydrid thông qua quá trình mở vòng [138].

Liu và cộng sự (2013) đã thiết kế và đánh giá đặc tính sinh học của hợp chất liên hợp curcumin với phân tử thalidomid (30). Các phân tử 30 này là kết quả của việc bổ sung một liên kết ester giữa hai hợp chất. Phân tử 30 đã được thử nghiệm trên các tế bào myeloma (MM) MM1S, RPMI18226 và U266 của con người để đánh giá tác động của chúng lên khả năng tồn tại và tăng sinh tế bào. Kết quả cho thấy vòng 4- hydroxy-3 methoxy-phenyl là thiết yếu cho hoạt tính chống phân hủy của các phân tử liên hợp này có hiệu quả hơn curcumin đơn thuần hoặc kết hợp với thalidomid. Chúng tạo ra hàm lượng ROS cao hơn sau khi điều trị so với curcumin đơn thuần. Việc sản xuất ROS này đã được chứng minh là kích hoạt sự bắt giữ chu kǶ tế bào trong pha S, dẫn đến sự cảm ứng tế bào MM sau đó bị chết do quá trình giáng phân. Hơn nữa, phân tử lai curcumin này đã được báo cáo để ức chế yếu tố hoại tử khối u alpha (TNFŀ) gây ra sự kích hoạt của NF-κB. Tóm lại, các phân tử lai mới tổng hợp này thể hiện tất cả các đặc tính của curcumin và thalidomid, nhưng với các hoạt động sinh học được cải thiện. Các tác giả đã tổng hợp các phân tử lai của curcumin và thalidomid từ acid N-tert-(butyloxycarbonyl) glutamic [96], [131].

1.2.1.5. Các nghiên cứu biến đổi khác trên chuỗi bên aryl

Al-Wabli và cộng sự (2012) đã tổng hợp và đánh giá những dẫn chất mới của curcumin và ethyl curcumin với nhiều hoạt tính sinh học cao hơn chất gốc. Nhiều dẫn chất trong số đó có 31 và 32 không gây độc cho tế bào bình thường (không phải tế bào ung thư). Để tổng hợp 31 và 32, các tác giả thực hiện phản ứng acyl hóa curcumin với các tác nhân là heptanoyl clorid và 2-thiophenecarbonyl clorid. Với tác nhân heptanoyl clorid, các tác giả tiến hành phản ứng với curcumin trong môi trường Na2CO3/aceton lạnh. Với tác nhân 2-thiophenecarbonyl clorid, các tác giả tiến hành phản ứng trong môi trường Na2CO3/aceton/ethanol, hồi lưu 4h [19].

Handler và cộng sự (2007) đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của curcumin có khả năng ức chế các enzym COX. Các dẫn chất này được đánh giá khả năng ức chế enzym COX-1 và COX-2 bằng cách sử dụng thử nghiệm in vitro bằng cách đo lượng prostaglandin E2 (PEG2) được tạo ra. Tất cả các dẫn chất của curcumin cho thấy tỷ lệ ức chế COX-1 cao hơn curcumin. Các dẫn chất ức chế mạnh nhất là (1E,6E)-1,7-di- (2,3,4-trimethoxyphenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion (33) (COX-1: IC50

= 0,06 μM, COX-2: IC50 > 100 μM, chỉ số chọn lọc > 1666) và (1E,6E)-methyl-4-[7- (4-methoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dioxo-1,6-heptadienyl]benzoat (34) (COX-1: IC50

= 0,05 μM, COX-2: IC50 > 100 μM, chỉ số chọn lọc> 2000). Do đó, các dẫn chất này đại diện cho một nhóm các chất ức chế COX-1 có chọn lọc mới và có tiềm năng cho các nghiên cứu in vivo tiếp theo [61].

1.2.1.6. Hướng nghiên cứu biến đổi vòng thơm

Khan và cộng sự (2012) đã tổng hợp một loạt các dẫn chất thơm và dị vòng thơm của curcumin và đánh giá in vivo tác dụng chống viêm (AIA) của các dẫn chất này bằng đường uống cho chuột cái Wistar đã được xử lý (a) cho phù chân cấp tính do carrageenan gây ra, (b) viêm khớp bổ trợ mãn tính (chế độ điều trị), và (c) hoạt động chống sốt rét đánh giá men pyrexia. Loét dạ dày được xác định ở chuột bị viêm. Curcumin cho thấy hoạt động chống viêm giống như aspirin được tăng cường khi phối hợp với misoprostol tương tự prostaglandin E1 (PGE1) như một chất hiệp đồng. Ngược lại, bốn dẫn chất mới của curcumin 35, 36, 37 và 38 trong đó nhóm bis- methoxy-phenyl curcumin được thay thế bằng dẫn xuất bis-dimethoxybutenolidyl- ascorbat, bis-naphthyl, và bis-furanyl tương ứng với liều uống 100 mg/kg thể trọng, có tác dụng mạnh trong xét nghiệm chống viêm khớp với ít độc tính lên dạ dày. Trong số đó, 38 là hợp chất duy nhất để ức chế sản xuất TNFŀ và IL-1β trong một dòng tế bào đơn dòng THP-1 in vitro với nồng độ 100µM. Không có dẫn chất nào thể hiện

hoạt động chống sốt rét và điều này cǜng có thể liên quan đến sự nhạy cảm với PGE2. Vì vậy, những dẫn chất mới này, đặc biệt là 38, có thể đảm bảo sự phát triển của các tác nhân chống viêm mới có độc tính thấp với hoạt tính ức chế chọn lọc của các chất trung gian gây viêm cytokin [83].

1.2.2. Hướng nghiên cứu biến đổi cầu nối β-dicetonheptadien

1.2.2.1. Hướng nghiên cứu tác động vào nhóm chức β-diceton (B)

Shim và cộng sự (2002) đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất hydrazinocurcumin

(39) và hydrazinobenzoylcurcumin (40) của curcumin và thử tác dụng ức chế in vivo của sự hình thành mạch máu. Các dẫn chất này ức chế mạnh sự gia tăng của các tế bào nội mô động mạch chủ bò (BAEC) ở nồng độ nM (IC50 = 520 nM) mà không gây độc tế bào. Ngoài ra, dẫn chất 39 còn có khả năng ức chế một số dòng tế bào: HT29, NH3T3, Chang. Dẫn chất 40 thể hiện hoạt tính ức chế dòng tế bào BAOEC mạnh hơn curcumin nhưng kém hơn dẫn chất 39. Dẫn chất 40 có hoạt tính ức chế mạnh trên tế bào HCT15, với nồng độ 40μM thì hầu như toàn bộ tế bào HCT15 bị ức chế sau hơn 48h [152].

Nhóm tác giả Đào Hùng Cường và Lê Hải Lợi (2006) đã tổng hợp thành công dẫn xuất pydazol 41 giữa phenylhydrazin và curcumin, dẫn xuất isoxazol 42 giữa hydroxyamin và curcumin. Nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế gốc tự do DPPH của hai dẫn chất trên. Kết quả cho thấy, hai dẫn chất đều có khả năng chống oxy hóa, có khả năng kháng cả 4 chủng vi khuẩn Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus. Tuy nhiên các hoạt tính sinh học của hai dẫn chất này đều kém hơn so với curcumin [7].

Tác giả Lê Xuân Tiến (2008) đã tổng hợp thành công isoxazolcurcumin (42) và hydrazinocurcumin (39) từ curcumin. Thử hoạt tính sinh học của hai dẫn xuất cho kết quả: hai dẫn chất này đều có hoạt tính chống oxy hóa tương tự curcumin. Đặc biệt, hai dẫn chất có khả năng gây độc cho dòng tế bào ung thư gan Hep-G2 cao hơn curcumin, riêng chất 42 cho hoạt tính cao gấp 2 lần curcumin [14].

Nhóm tác giả Đặng Thị Mỹ Lệ và Đỗ Thị Xân Vui (2009) đã tổng hợp thành công 2-hydrazinobenzothiazol curcumin (43) và 2,4-difluorophenylhydrazino curcumin

(44) từ curcumin. Qua khảo sát hoạt tính sinh học của 2 dẫn xuất trên cho thấy cả hai dẫn chất đều có khả năng chống oxy hóa tương tự curcumin. Chất 44 có hoạt tính gây độc với dòng tế bào ung thư gan Hep-G2, không gây độc với dòng tế bào ung thư phổi và trực tràng [10].

Tác giả Phan Thị Hoàng Anh (2013) đã tổng hợp được 30 dẫn xuất của curcuminoid, gồm 22 dẫn xuất của curcumin, 1 dẫn xuất của demethoxycurcumin (DMC) và 7 dẫn xuất của bisdemethoxycurcumin (BDMC). Trong đó dẫn xuất methyl pyrazolcurcumincarboxylat trong thử nghiệm gây độc tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3 thể hiện hoạt tính cao gấp 38 lần curcumin, đồng thời có độ chọn lọc rất tốt với chỉ số SI = 26, rất có tiềm năng để tiếp tục nghiên cứu phát triển thành thuốc chống ung thư tuyến tiền liệt [1].

1.2.2.2. Hướng nghiên cứu tác động vào liên kết đôi trên cầu hối heptadien (C) Năm 2007, Somparn và cộng sự đã nghiên cứu so sánh hoạt tính chống oxy hóa của curcumin cùng các dẫn xuất của nó, bao gồm: dẫn xuất tự nhiên DMC, BDMC và các dẫn xuất hydro hóa của curcumin như tetrahydrocurcumin (45), hexahydrocurcumin (46), octahydrocurcumin (47). Đánh giá hoạt tính chống oxy hóa thông qua khả năng dọn gốc tự do DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) và khả năng

ức chế AAPH (2,2-azobis(2-amidinopropan)dihydroclorid) - một tác nhân gây ra quá trình peroxy hóa lipid. Nghiên cứu cho thấy 45 thể hiện khả năng dọn gốc tự do DPPH cao nhất với giá trị IC50 = 18,7 µM. Hoạt tính này giảm dần theo thứ tự: 45 > 46 = 47

> curcumin > DMC > BDMC. Đồng thời, 45 cǜng có khả năng ức chế mạnh nhất đối với AAPH. Lý giải cho những điều này, các tác giả cho rằng chính sự có mặt của nhóm methoxyphenyl và đặc biệt là sự hydro hóa hệ nối đôi liên hợp trong mạch carbon trung tâm đã làm tăng hoạt tính của curcumin lên một cách đáng kể [161].

Majeed và cộng sự (2008) đã tiến hành tổng hợp tetrahydrocurcumin (45) và nghiên cứu trên in vitro so sánh tác dụng chống oxy hóa của tetrahydrocurcumin và curcumin. Nghiên cứu thực hiện trên tế bào hồng cầu thỏ và gan chuột, sử dụng acid linoleic là chất nền trong hệ ethanol/nước, được phân tích bằng phương pháp thiocyanat và phương pháp TBA. Kết quả cho thấy rằng tetrahydrocurcumin có hoạt tính chống oxy hóa mạnh hơn curcumin. Giải thích về cơ chế tác dụng và đặc tính chống oxy hóa mạnh hơn của 45 so với curcumin, các tác giả cho rằng 45 là chất chuyển hóa chính của curcumin ở đường tiêu hóa. Nhóm phenolic đóng vai trò dọn các gốc tự do trong giai đoạn đầu của quá trình chống oxy hóa. Tuy nhiên, sự phân cắt liên kết C-C trong khung β-diceton cǜng được quan sát thấy trong quá trình này. Như vậy, nhóm β-diceton đóng vai trò dọn các gốc tự do trong giai đoạn sau [98].

Tác giả Đào Huy Toàn và cộng sự (2011) cǜng lựa chọn khử hóa các curcumin tạo dẫn chất 45. Các tác giả đã lựa chọn tác nhân khử là kẽm/niken clorid trong dung môi ethanol/nước và sử dụng sóng siêu âm. Kết quả hiệu suất phản ứng khử curcumin là cao nhất và đạt 82 % [13].

1.2.2.3. Hướng nghiên cứu tác động vào nhóm methylen linh động (D)

Ohtsu và cộng sự (2002) đã nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất của curcumin bằng cách tác động vào nhóm methylen linh động và đánh giá là chất đối kháng thụ thể androgen có khả năng chống lại hai dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt của con người, PC-3 và DU-145, với sự có mặt của thụ thể androgen (AR) và chất đồng vận thụ thể androgen, ARA70. Hợp chất 48-51 cho thấy các hoạt động antiandrogenic mạnh và được so sánh với hydroxyflutamid, đó là antiandrogen hiện có sẵn để điều

trị ung thư tuyến tiền liệt. Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc - tác dụng sinh học (SAR) chỉ ra rằng nhóm bis (3,4-dimethoxyphenyl) liên kếtp với nhóm β-diceton và phân tử đối xứng dường như là các yếu tố quan trọng liên quan đến hoạt động antiandrogenic. Dữ liệu tiếp tục cho thấy rằng sự đồng bộ của phân tử β-diceton và sự có mặt của một nhóm chất có liên kết hydro mạnh cǜng rất quan trọng đối với hoạt động antiandrogenic, phù hợp với kết quả SAR trước đó đối với các chất tương tự hydroxyflutamid. Các hợp chất 48-51 đã được xác định là một nhóm thuốc chống ung thư mới, và các hợp chất này hoặc các chất tương tự tổng hợp mới có thể được phát triển thành các ứng viên thử nghiệm lâm sàng để kiểm soát sự phát triển ung thư tuyến tiền liệt thụ thể androgen [119].

Năm 2012, Kim và cộng sự đã tiến hành tổng hợp dẫn chất chứa nhóm acetoxy gắn vào C4 của curcuminoid với mục tiêu cải thiện độ tan trong nước so với curcuminoid ban đầu. Các dẫn chất được thử tác dụng chống ung thư trên ba dòng tế bào: tế bào ung thư đại trực tràng (HCT116), tế bào ung thư tiền liệt tuyến (LNCap) và tế bào ung thư biểu mô tế bào gan (Huh-7). Số lượng tế bào sống còn lại được xác định bằng phương pháp thử nghiệm MTT muối tetrazolium. Kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn chất từ 52 đến 58 đều có độ tan cao hơn so với các curcuminoid ban đầu, đồng thời có tác dụng ức chế cả ba dòng tế bào ung thư tốt. Đáng chú ý là dẫn chất 58 với giá trị EC50 khi thử trên ba dòng HCT116, LNCap, Huh-7 lần lượt là 16.9, 19.3, 21.1 (µM) thấp hơn 2,5 lần so với EC50 của curcumin. Kết quả này đưa được giải thích là do dẫn chất 58 có chứa nhóm meta - methoxy gắn với vòng thơm và cấu trúc catechol trong phân tử [87]:

1.2.3.4. Hướng biến đổi tạo phức kim loại với curcumin (E)

Hatamie và cộng sự (2012) đã nghiên cứu các chất chống vi khuẩn mới từ các hạt nano kim loại và curcumin. Trong nghiên cứu này, các tác giả sử dụng phương pháp khử trực tiếp (phản ứng của cobalt(II) clorid với NaBH4 trong dung dịch nước), các

hạt nano cobalt có kích thước10 nm đã được tổng hợp và tiếp tục chức năng hóa với curcumin. Đặc tính hóa cho thấy các hạt nano cobalt có cấu trúc của FCC (lập phương tâm mặt) được liên kết tĩnh điện với curcumin bằng cách sử dụng liên kết hydroxyl, giữ lại mô men từ của Co cǜng như nhóm nhiễm sắc thể diaryl heptanoid của curcumin với tỷ lệ tải ∼89 %. Các mẫu này sau đó đã được thử với vi khuẩn Gram- (−) Escherichia coli và hoạt tính kháng khuẩn của nano-Co: curcumin được tìm thấy tăng cường hơn nhiều so với chỉ Co và chỉ curcumin. Do đó, người ta đã chứng minh rằng trong cùng một cách mà các liên kết phối tử kim loại mạnh rất quan trọng đối với hiệu quả của các phức kim loại liên kết mạnh này có thể chứng minh là các chất chống vi khuẩn tốt hơn, liên kết chúng với các thành tế bào vi khuẩn [63].

Tritantis và cộng sự (2013) đã tổng hợp một số phức hợp techneti và rheni của curcumin. Tất cả các phức chất được tìm thấy là hòa tan trong dicloromethan, cloroform, benzen và toluen, ít tan trong metanol và ethanol, và không hòa tan trong nước. Các phức chất bis(phosphin) thậm chí ổn định trong dung dịch trong nhiều tháng như được xác định bởi HPLC và NMR. Tuy nhiên, trong các giải pháp của phức hợp monophosphin, sự giải phóng dần dần phối tử phosphin phối hợp đã được ghi nhận theo thời gian, mạnh hơn trong các dung môi có khả năng phối hợp như dimethylsulfoxid. Cả phức hợp monophosphin và bis-phosphin của curcumin đều cho thấy sự gắn kết có chọn lọc với các mảng-amyloid của bệnh Alzheimer [172].

Mawani và cộng sự (2014) đã tổng hợp các phức hợp curcumin với kim loại đất hiếm với công thức ML3+, trong đó M3+ là Eu (III), Gd (III) hoặc Lu (III), được tổng hợp và khẳng định bởi quang phổ khối, quang phổ hồng ngoại, và trong trường hợp phức hợp luteti sử dụng 1H-NMR. Quan trọng nhất là sự phân tách cải thiện của ba curcuminoid: curcumin I, curcumin II (DCMC) và curcumin III (BDCMC) đã được thực hiện bằng cách sử dụng kết hợp cột pha thông thường và tẩm phosphat trong sắc ký lớp mỏng. Sau đó, độc tính của các phức hợp này đã được nghiên cứu trong các dòng tế bào MG-63, một dòng tế bào giống như nguyên bào xương có nguồn gốc từ một bộ xương người, cho hoạt động tiềm năng như các tác nhân chống loãng xương. Người ta thấy rằng ba phức hợp curcumin lanthanid có độc tính hứa hẹn đối với các tế bào MG-63 tương tự như cis-platin (cis-diamin-dicloroplatini (II)), nhưng việc sử dụng chúng trong điều trị loãng xương có thể bị hạn chế bởi khả năng hòa tan thấp và khả năng hòa tan của chúng bởi sự phân ly có thể của các phối tử curcumin từ các ion Ln (III) in vivo [101].