Các Phương Pháp Hóa Học Cải Thiện Độ Tan Của Một

Bicer và cộng sự (2018) đã thực hiện nghiên cứu tổng các phức kim loại của phối tử curcumin với muối Mn (II) (59) và Fe (III) (60). Các phối tử được xác định bởi các phương pháp phân tích quang phổ và phân tích nguyên tố. Dữ liệu về tính nhạy cảm từ cho thấy các phức chất với tỷ lệ mol 1 : 2 (kim loại : phối tử) có dạng hình bát diện. Các nghiên cứu in vivo về các phức hợp kim loại tổng hợp đã được thực hiện trên chuột đực bạch tạng của Thụy Sĩ, để nghiên cứu khả năng làm giảm sự tích tụ của protein beta amyloid 25 Nott35 gây ra bệnh Alzheimer. Các thí nghiệm bộ nhớ đã được thực hiện tại phòng thí nghiệm dược lý. Tỷ lệ LP của các nhóm phức Aβ25– 35curcumin và Aβ25–3560 lần lượt là 80,79 %, 88,21 % và 75,35 %, 81,71 %. Do đó, phức hợp 60 tổng hợp tăng cường bộ nhớ, có hiệu quả hơn curcumin [29].

Như vậy, thông qua nghiên cứu các hướng biến đổi cấu trúc phân tử curcumin nhận thấy, hướng biến đổi chuỗi bên aryl là hướng nghiên cứu được quan tâm nhiều nhất. Hướng nghiên cứu này hướng tới mục tiêu nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của các curcumin theo hướng tăng độ tan trong nước, từ đó cải thiện sinh khả dụng và thu được các dẫn chất mới có hoạt tính vượt trội hơn so với curcumin. Các tác giả tập trung vào các phản ứng biến đổi hóa học thực hiện trên các nhóm chức của nhân thơm phân tử curcumin: -OCH3 (demethyl hóa), nhóm -OH phenol (phản ứng alkyl hóa, acyl hóa), hoặc dựa trên nhóm COOH nhánh thu được (phản ứng tạo muối natri), hoặc tạo ra các tiền thuốc (ester, amid…) và các phân tử liên hợp với các phân tử thân nước. Hướng biến đổi này cǜng chính là hướng đi trong luận án. Tuy nhiên, hướng nghiên cứu này thực hiện khó, không chọn lọc do phân tử curcumin kém bền trong các môi trường kiềm và có nhiều trung tâm hoạt động đều có khả năng tham gia vào các phản ứng trên.

Các hướng nghiên cứu hiện nay trong nước về biến đổi cấu trúc curcumin còn ít, chủ yếu chỉ tập trung vào biến đổi cầu nối β-dicetonheptadien tạo ra các hợp chất mới có hoạt tính sinh học và chưa có nghiên cứu nào theo hướng tạo các dẫn chất mới của curcumin có độ tan trong trong nước cải thiện và có hoạt tính sinh học triển vọng.

1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA MỘT

DƯỢC CHẤT

1.3.1. Phương pháp acyl hóa với anhydrid diacid

Các diacid đã được nghiên cứu kết hợp với một số thuốc để tổng hợp các dẫn chất mới với mục đích cải thiện về mặt dược động học, độ ổn định, hoạt tính sinh học của các thuốc này. Một số thuốc đã được nghiên cứu như: artesunat, cloramphenicol, hydrocortison, methyl prednisolon, dexamethason, ŀ-tocopherol ...

Xuan-De Luo và các cộng sự đã nghiên cứu tác dụng của artemisinin và các dẫn xuất của chúng chống lại kí sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum. Kết quả cho thấy các dẫn chất dihydroartemisin, ester tạo bởi dihydroartemisin với các diacid hoặc anhydrid cho hiệu lực chống sốt rét tốt hơn so với artemisinin [97]. Trên cơ sở đó, Armin Presser và các cộng sự đã tiến hành tổng hợp ester của dihydroartemisin với anhydrid succinic (artesunat) [135] (Hình 1.8A).

Vitamin E là một vitamin quan trọng với cơ thể con người, vai trò của nó là chống oxy hóa, ngăn chặn tác dụng có hại của các gốc tự do. Trong đó, ŀ-tocopherol là dạng có hoạt tính sinh học mạnh nhất. Các chất tương tự của vitamin E đã được nghiên cứu bán tổng hợp bằng cách thay thế vị trí của nhóm hydroxyl C-6 bằng các liên kết ester hoặc acetat. Một trong những chất đã được tổng hợp là ŀ-tocopheryl succinat (ŀ-TS), chất này có độ ổn định tốt và đã được nghiên cứu sâu rộng với tác dụng chống ung thư. Trong các nghiên cứu in vitro và in vitro ŀ-TS đều cho thấy sự ức chế tăng trưởng với các tế bào u nguyên bào thần kinh, u thần kinh đệm, dạ dày, u lympho, vú, tuyến tiền liệt, tuyến tụy, đại tràng, bệnh bạch cầu. Một số nghiên cứu in vivo đã chứng minh tác dụng ức chế tăng trưởng một loạt các bệnh ung thư, bao gồm miệng, vú, khối u ác tính, phổi và tuyến tiền liệt [79], [133] (Hình 1.8B).

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 442 trang tài liệu này.

Acid ursolic là một acid tồn tại dồi dào trong nhiều loài thực vật và đã được báo cáo có hoạt tính sinh ức chế enzym ŀ-glucosidase trong điều trị đái tháo đường. Tuy nhiên, acid ursolic có cấu tạo bởi khung pentacyclic có tính kỵ nước cao làm cho khả năng hòa tan trong nước kém dẫn tới giảm sinh khả dụng và các ứng dụng điều trị trong y học lâm sàng. Dẫn chất benzyl của acid ursolic là benzyl ursolat được tổng hợp, sau đó tạo ester với anhydrid succinic và anhydrid glutaric giúp tăng cường khả năng hòa tan và tăng tác dụng ức chế enzym ŀ-glucosidase lên gấp 37 và 25 lần so với acid ursolic [70] (Hình 1.8C).

Hình 1.8. Một số ví dụ về sử dụng phương pháp acyl hóa với anhydrid diacid làm tăng sinh khả dụng của dược chất

Phương pháp này được nhiều tác giả áp dụng trên phân tử curcumin và đều thu được những dẫn chất có độ tan, sinh khả dụng và hoạt tính cải thiện so với curcumin: Wichitnithad và các cộng sự (2011) [179], Jacob và cộng sự (2013) [72], Muangnoi và các cộng sự (2018) [113].

1.3.2. Phương pháp phosphat hóa

Dẫn chất phosphat hóa trên thực tế cho thấy nhiều ưu điểm: tương đối bền trong môi trường chuyển hóa do có pKa thấp (từ 1-2). Ở pH sinh lý 7,0-7,4, các dẫn chất bị deproton hóa mang điện tích âm tương đối bền nhưng lại dễ dàng hoạt hóa giải phóng nhóm phosphat dưới tác dụng của các enzym: esterase, phosphatase, amidase,…ở ruột và trong tế bào [76]. Chính vì vậy, một số hoạt chất sau khi tạo dẫn chất phosphat đều thu lại được kết quả sinh khả dụng đáng mong đợi và đã trở thành thuốc. Ví dụ, propofol khi gắn thêm nhóm phosphat vào qua cầu oxymethyl tạo fosprofol có độ tan và độ bền tăng lên nhiều lần, có thể dùng đường tiêm vì không gây tổn thương khi tiêm như propofol [76] (Hình 1.9A); ester phosphat của amprenavir là fosprenavir ở dạng muối calci có độ tan gấp 10 lần được dùng làm tiền thuốc trong điều trị HIV [164] (Hình 1.9B); tedizolid phosphat cǜng cải thiện độ tan của thuốc mẹ tedizolid và làm tăng sinh khả dụng đường uống [146] …. (Hình 1.9C).

Hình 1.9. Một số thuốc được gắn nhóm phosphat để tăng độ tan và sinh khả dụng

Một số phương pháp tổng hợp dẫn chất phosphat:

Sử dụng tác nhân acid phosphoric: Với phương pháp này, các dẫn chất chứa nhóm phosphat được tiến hành theo quy trình chung tổng hợp ester monophosphat từ alcol với acid phosphoric, xúc tác là amin bậc 3 pyridin và triethylamin trong acetonitril của Dueymes và cộng sự [44]. Một số thuốc chứa nhóm phosphat được tổng hợp theo phương pháp này như: prednisolon-21-natri phosphat [77], thuốc dạng muối dinatri của fospropofol [186]…

Sử dụng tác nhân phosphoryl oxyclorid: Phosphoryl oxyclorid được tổng hợp từ phosphoryl pentaclorid và acid boric [130]. Sau đó, phản ứng phosphoryl hóa sử dụng tác nhân POCl3 được thực hiện với sự có mặt của base như triethylamin, trimethylamin, pyridin,… trong dung môi hữu cơ như tetrahydrofuran (THF), acetonitril, methyl isobutyl keton (MIBK) [162]. Một số thuốc chứa nhóm phosphat được tổng hợp theo phương pháp này như: Tiền thuốc prednisolon phosphat, dexamethason phosphat [105], fosamprenavir [27], tedizolid phosphat [145]…

Phương pháp phosphat hóa đã được Ding và các cộng sự (2015) áp dụng với phân tử curcumin. Các tác giả đã thực hiện phosphoryl hóa trực tiếp nhóm -OH phenol của curcumin và thu được một số dẫn chất phosphat trong đó dẫn chất curcumin-O-yl dihydrophosphat thể hiện hoạt tính ức chế mạnh trên tế bào Hela (IC50 = 6,78 µM)

so với curcumin (IC50 = 17,67 µM). Phép thử in vitro trong bào tương chuột cho thấy dẫn chất này giải phóng từ từ ra curcumin. Tuy nhiên quy trình phản ứng phức tạp và khắc nghiệt, hiệu suất phản ứng thấp (14%) [42].

1.3.3. Phương pháp hydroxyethyl hóa

Biến đổi từ nhóm chức -OH phenol sang -OH alcol là một phương pháp đã được sử dụng để cải thiện độ tan của một số thuốc, từ đó cải thiện được hoạt tính sinh học của thuốc. Phương pháp được sử dụng để biến đổi hai nhóm chức là alkyl hóa dược chất chứa nhóm -OH phenol với các tác nhân: 2-cloroethanol, 2-bromoethanol, ethylenoxyd…với xúc tác base: kali carbonat, natri hydroxyd….[28], [33], [141].

Troxerutin là dẫn chất O-hydroxyethyl của rutin, cải thiện được khả năng hòa tan và cải thiện được một số tác dụng sinh học tốt hơn rutin. Troxerutin được sử dụng để chống lại các dấu hiệu và triệu chứng của suy tĩnh mạch mạn tính và các bệnh rối loạn mạch máu khác như bệnh trĩ, bệnh lý vi mạch, bệnh võng mạc và cho thấy hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân cao tuổi và phụ nữ mang thai. Đồng thời bằng các đặc tính chống oxy hóa và chống viêm của nó làm giảm phù nề và cải thiện tưới máu vi mạch và vi tuần hoàn [28], [180] (Hình 1.10A).

Rapamycin là một kháng sinh nhóm macrolid được tìm hiểu ban đầu với tác dụng chống nấm, sau đó, được phát hiện là một loại kháng sinh có tác dụng ức chế miễn dịch đáng kể. Từ đó rapamycin đã được sử dụng thành công để ngăn chặn sự thải ghép trong ghép tạng và đặc biệt hữu ích trong việc ngăn chặn sự thải ghép của thận [57]. Everolimus là một dẫn xuất của rapamycin được gắn nhóm hydroxyethyl với nỗ lực cải thiện dược động học của rapamycin. Everolimus và rapamycin có ái lực mục tiêu tương tự, tuy nhiên hiệu lực chống ung thư, phổ hoạt động và một số thông số dược động học khác của everolimus vượt trội so với rapamycin bao gồm độ hòa tan trong nước lớn hơn, sinh khả dụng cao hơn. Ngoài ra, so với rapamycin everolimus có thời gian bán hủy ngắn hơn, điều này cho thấy everolimus có thể đạt được nồng độ trạng thái ổn định nhanh hơn so với rapamycin [49], [141] (Hình 1.10B).

Phương pháp này đã được tác giả Changtam và cộng sự (2010) áp dụng trên phân tử curcumin tạo hai dẫn chất mono-O-(2-hydroxyethyl)curcumin và di-O-(2- hydroxyethyl)curcumin. Trong đó, mono-O-(2-hydroxyethyl)curcumin thể hiện tính tan và tác dụng chống oxy hoá tốt hơn curcumin [33].

Hình 1.10. Một số thuốc áp dụng phương pháp hydroxyethyl hóa để tăng độ tan và sinh khả dụng

1.3.4. Phương pháp liên hợp với L-valin

Liên hợp phân tử dược chất với acid amin, đặc biệt là L-valin là một phương pháp được áp dụng nhiều để cải thiện độ tan và tính thấm của một dược chất. Một số thuốc đã được ứng dụng phương pháp này để cải thiện độ tan và tính thấm, từ đó cải thiện được sinh khả dụng và đặc biệt, có thể tạo được dẫn chất mới có tác dụng sinh học và được công nhận là thuốc.

Acyclovir là thuốc kháng virus thuộc phân nhóm III trong phân loại sinh dược học (tan tốt, thấm kém). Valaciclovir là ester của L-valin và acyclovir [140], cǜng là một thuốc kháng virus đang được sử dụng. Theo nghiên cứu của tác giả Han và cộng sự (1998), sinh khả dụng của valaciclovir cao gấp 5 lần acyclovir [60] (Hình 1.11A). Một ví dụ khác là thuốc valganciclovir, ester của L-valin và thuốc ganciclovir [24]....(Hình 1.11B).

Phương pháp lai hóa này đã được Dubey và cộng sự (2008) áp dụng với phân tử curcumin. Các tác giả đã tạo dẫn chất lai hóa giữa curcumin với N-phthaloylvalinoy chlorid thu được dẫn chất lai hóa curcumin với valin có hoạt tính kháng dòng tế bào ung thư KB và Hela tốt hơn curcumin [43].

Hình 1.11. Một số ví dụ về sử dụng phương pháp lai hóa với L-valin nhằm sinh khả dụng của dược chất

1.3.5. Phương pháp sulfonat hóa

Sulfonat hóa được sử dụng trong tổng hợp hóa dược với mục đích làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng. Một số thuốc điển hình minh chứng cho tác dụng này như acamprosat, mesna, unithiol, isosulfan, ecabet, cefonicid, suramin. …(Hình 1.12).

Hình 1.12. Một số ví dụ các hoạt chất chứa nhóm sulfonat để tăng độ tan

Các dẫn chất sulfonat có thể được tổng hợp qua 2 phương pháp:

Phương pháp 1: Dẫn chất sulfonat được tạo ra bằng cách thực hiện phản ứng giữa một alkyl halogenid và Na2SO3. Phản ứng này được thực hiện trên cơ sở phản ứng Strecker giữa một alkyl halogenid và muối Na2SO3 theo cơ chế thế nucleophil SN2. Quy trình như sau: Một hỗn hợp gồm 1,2-dibromoethan, ethanol 95 % và nước được khuấy và đun hồi lưu trong bình cầu 2 cổ. Thêm từ từ dung dịch Na2SO3 vào bình cầu. Hỗn hợp được tiếp tục đun hồi lưu thêm sau khi nhỏ hết dung dịch Na2SO3 [100]. Phương pháp 2: Dẫn chất sulfonat được tạo ra bằng cách thực hiện phản ứng alkyl hóa giữa muối sulfonat và khung cấu trúc cần tổng hợp. Với phương pháp này, hợp chất alkyl halogenid phản ứng với Na2SO3 tạo dẫn chất sulfonat. Sau đó thực hiện phản ứng alkyl hóa giữa dẫn chất sulfonat và hợp chất có khung cần tổng hợp. Phương

pháp này chưa được áp dụng trên phân tử curcumin.

1.3.6. Phương pháp sulfat hóa

Nhóm sulfat ester đóng vai trò quan trọng trong hệ thống sinh học cơ thể, diễn ra trong protein, polysaccharid, steroid và nhiều phân tử quan trọng khác [156]. Nó được nhìn nhận như là tác nhân điều biến cho một loat quá trình sinh lí và bệnh lí quan trọng. Sự sulfat hóa là một cơ chế quan trọng để loại bỏ các tác nhân độc hại tiềm ẩn từ cơ thể cǜng như điều chỉnh hoạt tính sinh học của một số phân tử nhất định. Các dẫn chất sulfat ester ngày càng được quan tâm nghiên cứu và phát triển [18].

Thực tế cho thấy một số hoạt chất sau khi tạo dạng sulfat có thể thu lại được hoạt tính và sinh khả dụng đáng mong đợi. Ví dụ, prednisolon - thuốc nhóm glucocorticoid được sử dụng điều trị viêm loét đại tràng - khả năng tác dụng tại đích theo đường uống kém do hấp thu nhiều ở ruột non, chỉ một phần nhỏ được hấp thu tại đại tràng và gây ra nhiều tác dụng phụ. Prednisolon 21-sulfat natri có độ bền tăng lên ở ruột non và tại đại tràng, nó sẽ giải phóng ra prednisolon dưới tác dụng của enzym sulfatase, làm tăng tác dụng điều trị [78]. Cellulose sulfat natri, trong một nghiên cứu so sánh với heparin, đã được chứng minh trên động vật, là dược chất tiềm năng để điều trị và dự phòng huyết khối [177]. Pregnenolon sulfat là một chất chuyển hóa steroid có rất nhiều tác dụng và chức năng. Pregnenolon sulfat điều chỉnh một loạt các kênh ion, chất vận chuyển và enzym. Pregnenolon sulfat cǜng là nguồn gốc và do đó là điểm khởi đầu cho các con đường tổng hợp steroid tiếp theo [62]. Do đó, trong tổng hợp hóa dược, sulfat được sử dụng nhằm mục đích tăng độ tan, độ ổn định và cải thiện sinh khả dụng, có thể kể đến một số thuốc như estron sulfat [45], [129],