Sơ Đồ Minh Họa Cấu Trúc Các Phân Tử Mhc Lớp I Và Ii

nguyên typ phụ. Trong các kháng nguyên nhóm, có thể kể làm ví dụ kháng nguyên nucleoprotein (NPA), là kháng nguyên typ, chẳng hạn trong bệnh bại liệt, cho phép phân biệt ba typ virus bại liệt khác nhau. Trong trường hợp virus cúm, ngoài việc phân biệt ba typ A, B, C, người ta còn phân biệt typ phụ nữa. Các typ phụ của A và B là kết quả của những biến đổi của kháng nguyên bề mặt.

4.2.4. Kháng nguyên hòa hợp mô

Từ lâu, người ta đã biết rằng, việc truyền máu sở dĩ thành công là nhờ, sự phù hợp giữa máu của người cho và máu của người nhận. Trong bài phát biểu khi nhận giải Nobel vào năm 1931, Ladsteiner đã cho rằng có lẽ có “những nhóm giống nhóm máu” liên quan đến việc chấp nhận hoặc thải bỏ những mô ghép khác. Ý tưởng này đã dẫn dắt Gorer đi đến việc xác định một nhóm kháng nguyên ở chuột mà khi nhóm kháng nguyên này giống nhau giữa con cho và con nhận thì mảnh ghép có thời gian sống lâu hơn. Tên gọi kháng nguyên hòa hợp mô đã được dùng để chỉ kháng nguyên tham gia vào việc thải ghép này. Người ta cũng nhận thấy rằng phụ trách mã hóa các kháng nguyên này là một vùng đặc biệt của genom và ta gọi vùng này là Phức hệ hòa hợp mô chủ yếu (Major Histocompatibility Complex, MHC); ở chuột nhắt nó mang tên là vùng H-2, và nằm trên nhiễm sắc thể 17. Những hệ thống tương đương với phức hệ hòa hợp mô chủ yếu ở chuột cũng đã phát hiện được trên tất cả các động vật có vú khác. Ở người, phức hệ hòa hợp mô chủ yếu là cụm gen HLA trên nhiễm sắc thể số 6. Sự tái tổ hợp giữa các cực của phức hệ gen xảy ra khoảng 1% các gia đình, nhờ đó có thể tính được rằng HLA chiếm khoảng 1/3.000 trong toàn bộ genom. Điều này có nghĩa rằng có thể có hàng trăm gen nằm trong cụm HLA này. Mặc dù MHC lần đầu tiên được phát hiện nhờ vai trò của nó trong thải ghép, nhưng ngày nay người ta đã biết rằng, các protein sản phẩm của đoạn gen này đã tham gia vào nhiều công đoạn trong nhận diện miễn dịch, bao gồm tương tác giữa các tế bào lympho khác nhau cũng như các lympho bào với tế bào trình diện kháng nguyên.

4.2.4.1. Sự sắp xếp các gen MHC

Người ta đã xác định được phức hợp gen MHC mang nhiều gen riêng lẻ; và mặc dù phức hợp có chức năng chung, tương đối giống nhau giữa các loài, nhưng chi tiết về phân bố thì mỗi loài mỗi khác.

Gần đây, người ta đã thiết lập được bản đồ gen hoàn chỉnh cho MHC ở chuột nhắt. Nhờ đó mà chúng ta biết được rằng locus nào thì chịu trách nhiệm mã hóa cho đoạn polypeptid nào. Chỉ còn điều vướng mắc là cách thức các polypeptid và protein thực hiện chức năng của mình như thế nào cho phù hợp với quy định của MHC mã hóa tìm ra được

là nhờ kỹ thuật miễn dịch học (dùng kháng thể đơn clôn), do đó mà người ta thường gọi các protein này là kháng nguyên MHC.

Các protein của MHC gồm có 3 lớp khác nhau về cả cấu trúc lẫn chức năng:

-Protein lớp I (tức kháng nguyên MHC lớp I) gồm có hai polypeptid. Peptid lớn được mã hóa bởi MHC, peptid này liên kết với một polypeptid thứ hai là 2- microglobulin được mã hóa bởi một gen ngoài đoạn MHC.

-Các protein lớp II (tức kháng nguyên MHC lớp II) gồm có hai peptid không đồng hóa trị với nhau có tên là chuỗi  và chuỗi , cả hai đều là sản phẩm của MHC.

- Các protein lớp III (tức kháng nguyên MHC lớp II) là các thành phần bổ thể được mã hóa bởi MHC.

Ngoài ra còn có những locus phụ nằm ngoài phức hợp H-2 (phức hợp TLA) tham gia mã hóa cho protein lớp I và bởi vì những protein này cũng có chức năng miễn dịch nên cũng được đưa vào bản đồ gen ở Hình 4.4.

Hình 4.4. Sơ đồ vị trí các gen MHC

Có 17 gen Qa trong vùng Qa và 12 gen trong vùng Tla mặc dù đa số chúng ở dạng nghỉ.

Ở người, những vùng chính là D, B, C, và A. Các vùng A và B ở người là vùng có chức năng tương đương với vùng K và D ở chuột, điều đó có nghĩa rằng những sản phẩm của chúng tác động với tư cách là những phân tử nhận diện trên bề mặt tế bào, và tế bào T gây độc sẽ nhận diện những phân tử này khi thực hiện chức năng của nó. Vùng D của người tương đương với vùng I của chuột và sản phẩm của chúng (hai chuỗi protein  và

) tham gia vào quá trình hợp tác của tế bào giữa tế bào của hệ miễn dịch. Các sản phẩm

vùng I của chuột được gọi là kháng nguyên Ia. Tương đương với kháng nguyên DR, DP,

và DQ của người. Người ta nhận thấy rằng, cường độ của đáp ứng miễn dịch trên chuột

được xác định một phần bởi các gen đáp ứng miễn dịch.

4.2.4.2. Phân bố của kháng nguyên MHC

Ở người, tất cả các tế bào có nhân đều nhất thiết phải mang các kháng nguyên của vùng A, B, C, nhưng còn kháng nguyên được mã hóa bởi vùng D thì chỉ phân bố hạn chế ở những tế bào tương đương với tế bào chuột có mang kháng nguyên I. Kháng nguyên lớp I chỉ có trên tế bào B, đại thực bào, tế bào mono và có lẽ cả tế bào biểu mô. Ngoài ra, một số kháng nguyên lớp I xuất hiện cả trên tế bào T ức chế và kháng nguyên lớp II thì có trên tế bào T được hoạt hóa (Bảng 4.1).

Bảng 4.1. Phân bố của kháng nguyên MHC ở các mô

Tiểu vùng MHC

Phân bố của kháng nguyên tại các mô
Phân bố của kháng nguyên tại các mô	H-2	HLA
K, D, L	A, B, C	Tất cả tế bào có nhân và tiểu cầu Hồng cầu (chuột)
I-A I-E	D	Lymphô B, Đại thực bào, Tế bào mônô, Tế bào thượng bì (?), Tế bào u sắc tố, Tế bào T hoạt hóa
I-J		Lymphô T ức chế

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 103 trang tài liệu này.

4.2.4.3. Cấu trúc của kháng nguyên MHC

Những công trình gần đây nghiên cứu các kháng nguyên MHC riêng biệt đã giúp làm sáng tỏ cấu trúc của chúng. Với tư cách là phân tử tham gia vào tương tác tế bào, kháng nguyên MHC thường được tìm thấy trên màng tế bào. Chúng là những phân tử glycoprtein cắm vào màng tế bào, do đó để nghiên cứu được chúng ta thường phải tách rời chúng khởi màng bằng hai cách:

- Hoặc là dùng các chất tẩy (detergent) để giải phóng chúng khỏi màng.

- Hoặc là dùng enzym papain để cắt phần MHC nằm thòi ra khỏi bề dày của màng.

Khi phân tử này được cắt bằng enzym thì chúng có khác với kháng nguyên MHC nguyên vẹn bởi vì chúng đã mất phần cắm sâu vào màng tế bào. Người ta làm tinh khiết kháng nguyên hòa tan bằng các kỹ thuật hóa sinh kinh điển như sắc ký ái tính, dùng lectin hoặc kháng huyết thanh. Người ta nhận thấy rằng tinh luyện kháng nguyên MHC bằng sắc ký ái tính trên cột kháng thể đơn clôn có nhiều ưu điểm hơn các kỹ thuật hóa sinh khác (Hình 4.5).

Mỗi kháng nguyên lớp I bao gồm một polypeptid được gắn đường có trọng lượng phân tử khoảng 45.000 liên kết không đồng hóa trị với một peptid không có đường (tức

2 -microglobulin, có trọng lượng phân tử khoảng 12.000). Dù 2 - microglobulin không tham gia vào bề mặt kháng nguyên của phân tử HLA, nhưng nó cần cho quá trình

thể hiện của lớp I. Nếu một cá thể nào đó thiếu bẩm sinh 2 - microglobulin thì quyết

định kháng nguyên của lớp I không thể hiện được.

Hình 4.5. Sơ đồ minh họa cấu trúc các phân tử MHC lớp I và II

Sơ đồ cho thấy các phân tử MHC luôn có cấu trúc cắm sâu vào màng tế bào

Cấu trúc của lớp II ít được biết rò hơn lớp I, chúng gồm hai chuỗi poypeptid khác nhau  và  gắn với nhau bởi lực nối không đồng hóa trị, cả hai chuỗi đều cắm vào màng tế bào. Chuäùi ngắn mang các kháng nguyên allotyp, và hai chuäùi đều có mang các đơn vị đường.

Người ta biết nhiều về cấu trúc của vùng H-2I của chuột hơn vùng tương đương với vùng này ở người là vùng HLA-D. Trên chuột, người ta đã phát hiện thêm những tiểu vùng của H-2I, đó là tiểu vùng I-A và I-E.

Khảo sát riêng từng vùng peptid và của kháng nguyên I-E ở chuột cho thấy rằng, đa số các biến đổi cấu trúc chỉ xảy ra ở chuỗi  (trường hợp kháng nguyên HLA-D cũng vậy).

4.2.4.4. Chức năng của kháng nguyên MHC

Các kháng nguyên MHC rất cần thiết cho các quá trình nhận diện miễn dịch. Các kháng nguyên MHC khác nhau được nhận diện bởi những loại tế bào T khác nhau. Những tế bào T gây độc tham gia vào việc nhận diện và loại bỏ các tế bào nhiễm virus và mô ghép lạ có khả năng nhận diện các phân tử H-2K và H-2D (tương đương HLA-A và HLA-B ở người) trên các tế bào lạ, và khi hợp tác với tế bào T giúp đỡ thì sẽ gây phá hủy tế bào lạ (Hình 4.6)

Hình 4.6. Tóm tắt các chức năng của MHC ở chuột

Tế bào T gây độc nhận diện kháng nguyên lạ kết hợp với H- 2K/D và tiêu diệt tế bào đích.

Tế bào T giúp đỡ nhận diện kháng nguyên kết hợp với H-2I trên tế bào trình diện kháng nguyên.

Tế bào Ts ức chế đặc hiệu hoạt động của đại thực bào, tế bào B và Th. Đây là các ức chế phụ thuộc H- 2IJ

Đa số tế bào nhiễm virus thể hiện kháng nguyên virus trên bề mặt của chúng, và những kháng nguyên này được nhận diện bởi tế bào T gây độc. Đồng thời người ta cũng biết được rằng tế bào T gây độc chỉ nhận diện được kháng nguyên virus khi có phối hợp với việc nhận diện kháng nguyên K-2K và -D có mặt trên tế bào bị nhiễm. Bằng cách này tế bào T gây độc có thể giết chết tế bào nhiễm.

Như vậy, phân tử H-2 trên bề mặt tế bào nhiễm virus tác động như một dấu hiệu hướng dẫn đưa tế bào T gây độc đến tiếp cận bào đích, và giúp nó để phân biệt tế bào đích với các tế bào khác mang kháng nguyên virus.

Người ta vẫn chưa biết rò rằng tế bào gây độc đã nhận diện cùng một lúc tính đặc hiệu virus và kháng nguyên MHC tế bào đích như thế nào. Có hai giả thuyết (được minh họa ở Hình 4.7):

- Tế bào gây độc đã nhận diện độc lập hai kháng nguyên này.

Nhận diện độc lập

Nhận diện phối hợp

- Sự kết hợp của kháng nguyên virus và kháng nguyên MHC trên bề mặt tế bào tế bào đã làm biến đổi hình dạng cấu trúc của phân tử MHC, do đó mà nó nhận diện như một thành phần bản thân đã bị biến đổi.

Hình 4.7. Hai giả thuyết về việc tế bào Tc nhận diện kháng nguyên virus và MHC trên bề mặt tế bào đích.

Tế bào Tc có thể nhận diện độc lập các phân tử kháng nguyên virus và MHC (giả thuyết 1) hoặc nhận diện chung phức hợp tạo nên bởi kháng nguyên virus và MHC (giả thuyết 2)

Nhiều chức năng của MHC khác sẽ được đề cập cụ thể hơn, chúng ta nghiên cứu các bộ phận của hệ thống miễn dịch vì MHC tham gia vào hết các quá trình nhận diện miễn dịch. Những hiểu biết gần đây cho thấy rằng, MHC và phân tử khác tham gia và nhận diện miễn dịch giống nhau ở một phần cấu trúc, và điều này có lẽ có liên quan về mặt tiến hóa với những phân tử nhận diện đầu tiên trong thời kỳ bào thai.

Có một điều chúng ta cần lưu ý là có rất nhiều thay đổi allotyp xảy ra cho các kháng nguyên MHC. Sự xuất hiện của những tính đặc hiệu mới của MHC có thể thấy ở những loài khác nhau và có liên quan với nhau. Nguyên nhân của sự thay đổi lớn này chưa được rò. Vì tính chất rất đặc thù của từng cá thể sinh vật mà trong một quần thể không có yếu tố bệnh nguyên nào có thể gây biến đổi giống nhau cho toàn bộ các cá thể ở mức độ nhận diện kháng nguyên. Tuy vậy, chúng ta cần biết rằng trong một quần thể có thể có hiện tượng một cá thể mang một kháng nguyên MHC đặc biệt nào đó thì có tính dễ mắc một bệnh tương ứng hoặc không mắc một bệnh tương ứng so với những người khác. Đó là đặc điểm di truyền của MHC.

Chương 5

CÁC TẾ BÀO CHỦ YẾU CỦA HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

Hình 5.1. Tóm tắt đáp ứng miễn dịch in vivo

Kháng nguyên được các tế bào có tua bắt giữ và tập trung vào hạch lymphô, ở đó chúng hoạt hóa các tế bào lymphô. Tế bào T hiệu quả và T nhớ được hình thành trong hạch rồi đi vào tuần hoàn để có thể đến các mô ngoại biên. Kháng thể được sản xuất trong cơ quan lymphô và đưa vào máu để có thể tiếp cận kháng nguyên ở bất cứ nơi nào. Tế bào nhớ cũng đi vào tuần hoàn và có thể dừng chân trong cơ quan lymphô hoặc các mô khác.

Đáp ứng miễn dịch thu được phát triển qua nhiều bước liên tục nhau mà trong mỗi bước cần đến tính chất đặc biệt khác nhau của tế bào và mô miễn dịch. Các giai đoạn chủ yếu của những đáp ứng này và vai trò của các tế bào và các mô khác nhau được trình bày ở Hình 5.1.

Tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch thu được bao gồm các lymphô bào đặc hiệu kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên và các loại tế bào hiệu quả có chức năng loại bỏ kháng nguyên. Những tế bào này đã được giới thiệu ở Chương 1, ở đây chúng tôi mô tả hình thái học và đặc điểm chức năng của lymphô bào và tế bào trình diện kháng nguyên và giải thích những tế bào này được tổ chức thế nào trong các mô lymphô. Số lượng của một số tế bào được trình bày ở Bảng 5.1. Mặc dù những tế bào này được tìm thấy trong máu nhưng nơi chúng phản ứng với kháng nguyên là tại mô lymphô hoặc các mô khác. Điều này không gây biến đổi gì về số lượng của bạch cầu lưu động.

Bảng 5.1. Số lượng bình thường của tế bào bạch cầu ở máu

Trị trung bình/1 microlit	Giới hạn bình thường
Tế bào bạch cầu	7.400	4.500 – 11.000
- Trung tính	4.400	1.800 – 7.700
- Ái toan	200	0 – 450
- Ái kiềm	40	0 – 200
- Lymphô	2.500	1.000 – 4.800
- Mônô	300	200 – 800

5.1. Tế bào lymphô

Tế bào lymphô là loại tế bào duy nhất trong cơ thể có khả năng nhận diện một cách đặc hiệu và phân biệt được các quyết định kháng nguyên. Chúng chịu trách nhiệm về hai đặc điểm của đáp ứng miễn dịch thu được, đó là tính đặc hiệu và tính nhớ miễn dịch. Có nhiều bằng chứng đã được đưa ra để chứng minh cho vai trò của lymphô bào với tư cách là tế bào trung gian của miễn dịch thu được.

5.1.1. Hình thái học

Các tế bào lymphô nguyên vẹn, tức là các lymphô bào chưa từng tiếp xúc với kháng nguyên trước đó được các nhà hình thái học gọi là tế bào lymphô nhỏ. Tế bào này có đường kính 8-10m, có nhân lớn, với chất nhiễm sắc đậm đặc và một vành bào tương mỏng chứa một ít ti thể, ribosom và lysosom, nhưng không có các tiểu cơ quan chuyên môn hoá (Hình 5.2). Trước khi có kích thích kháng nguyên, tế bào lymphô nhỏ ở trạng thái nghỉ, hay còn gọi là trạng thái G0 của chu kỳ tế bào. Khi có kích thích, lymphô bào nhỏ chuyển sang giai đoạn G1. Chúng trở nên lớn hơn (đường kính 10- 12m), có nhiều bào tương hơn, có tiểu cơ quan và gia tăng lượng RNA bào