Tương Tác Thuốc Làm Thay Đổi Sự Phân Bố Của Thuốc

LƯỢNG GIÁ

Trả lời ngắn các câu hỏi từ 1 đến 5

1. Vận tốc hấp thu của thuốc được đo lường bởi 3 yếu tố (A), (B), (C) nào?

2. Thông thường các thuốc có tính (A) có ái lực gắn mạnh với protein huyết tương hơn các thuốc có tính (B)

3. Công thức tính thể tích phân bố biểu kiến Vd

4. Công thức tính liều duy trì D

5. Trong thực hành lâm sàng Css đạt được khi nào?

Phân biệt đúng – sai các câu hỏi từ 6 đến 10 (chọn A đúng, B sai)

6. Các dạng khác nhau của cùng một thuốc cho F% bằng nhau nghĩa là hiệu lực của thuốc như nhau

7. Sinh khả dụng của thuốc dùng theo đường uống cao hơn đường trực tràng

8. Trị số nhỏ nhất của Vd là thể tích huyết tương

9. Độ thanh lọc của một chất là thể tích bằng ml thuốc được thận hay gan loại bỏ hoàn toàn trong thời gian một phút

10. t1/2 tỉ lệ thuận với Clt

Chọn câu trả lời đúng nhất cho các câu hỏi từ 11 đến 13

11. Tại thời điểm t, sau khi đưa thuốc vào cơ thể, lượng thuốc trong cơ thể là 100 mg, nồng độ thuốc trong huyết tương là 0,05 mg/ml. Tính thể tích phân bố biểu kiến:

A. 2000 ml

B. 5000 ml

C. 200 ml

D. 500 ml

E. 1000 ml

12. Một bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch thuốc A có Vd=1000 ml. Tính liều dùng để đạt nồng độ thuốc A trong huyết tương là 0,1 mg/ml

A. 100 mg

B. 10 mg

C. 1000 mg

D. 10 g

E. 100 g

13. Sinh khả dụng của thuốc B là 80%. Một bệnh nhân uống thuốc B có Vd=20 l. Tính liều dùng để đạt nồng độ thuốc trong huyết tương là 0,05 mg/ml.

A. 12,5 mg

B. 125 mg C. 1250 mg D. 12,5 g

E. 1,25 mg

BÀI 3

TƯƠNG TÁC THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Sau khi học xong, học sinh phải hiểu và trình bày được:

1. Khái niệm về tương tác và cách phân loại tương tác

2. Các tương tác thường gặp và các ví dụ minh chứng

3. Nêu được lợi ích của nước khi uống thuốc

4. Nêu được 4 yếu tố quyết định thời điểm dùng thuốc.

NỘI DUNG

I. ĐẠI CƯƠNG

1.1. KHÁI NIỆM

Sự tương tác thuốc được biểu hiện bằng sự thay đổi dược động học hay hoạt tính dược lý của một thuốc bởi một thuốc khác khi sử dụng cùng một lúc hai hay nhiều thứ thuốc.

Trong thực tế điều trị, sự phối hợp thuốc là điều không thể tránh khỏi và điều này sẽ dẫn đến sự tương tác thuốc bởi sự can thiệp của nhiều yếu tố.

Tương tác thuốc là một phản ứng giữa một thuốc với tác nhân thứ hai ( Thuốc, thực phẩm, hóa chất khác,..)

Trong lâm sàng thầy thuốc muốn phối hợp thuốc để tăng tác dụng điều trị, giảm các tác dụng không mong muốn. Trong thực tế điều trị, sự phối hợp thuốc là việc không thể tránh khỏi nhưng nhiều khi không đạt như mong muốn. Vì vậy, khi kê đơn thuốc có từ 2 thuốc trở lên, thầy thuốc cần phải hiểu rõ sự tương tác giữa chúng, nhằm

+ Dự đoán và ngăn ngừa tác dụng phụ có thể xảy ra khi phối hợp thuốc.

+ Ứng dụng hiểu biết về đối kháng để giải độc thuốc và tránh phối hợp làm giảm tác dụng do đối kháng.

+ Ứng dụng hiểu biết về hiệp lực để phối hợp nhằm làm tăng hiệu quả trị liệu nhưng không tăng độc tính.

1.2. PHÂN LOẠI

Tương tác về mặt dược lực học:

Do tác động trực tiếp trên thụ thể (trên cùng một thụ thể hay trên những thụ thể khác nhau).

Tương tác về mặt dược động học:

Do tác động gián tiếp không qua thụ thể xảy ra trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và đào thải của thuốc.

SƠ ĐỒ TÓM TẮT QUÁ TRÌNH TƯƠNG TÁC THUỐC

Ý nghĩa lâm sàng: hiểu được sự tương tác thuốc để có thể dự đoán và ngăn ngừa những tác dụng phụ có thể xảy ra khi phối hợp thuốc.

II. CÁC TƯƠNG TÁC THƯỜNG GẶP

2.1. TƯƠNG TÁC VỀ MẶT DƯỢC ĐỘNG HỌC

Dược động học là môn học nghiên cứu về tác động của cơ thể đối với thuốc, ngược với dược lực học, nghiên cứu tác động của thuốc đối với cơ thể.

Về mặt dược động học, quá trình từ khi đưa thuốc vào cơ thể đến khi thuốc được đào thải ra ngoài, được chia thành 4 giai đoạn:

Hấp thu – Phân bố – Chuyển hoá –Thải trừ.

Mọi sự chuyển đổi một trong 4 quá trình trên do tác động của một thuốc hay một chất sẽ dẫn đến sự thay đổi dược động học của 1 thuốc khác và hậu quả lâm sàng có thể xảy ra như sau:

 Tăng hoặc giảm tác dụng điều trị.

 Có phản ứng phụ không mong muốn.

 Xuất hiện độc tính.

2.1.1. Tương tác thuốc làm thay đổi sự hấp thu của thuốc

a) Thay đổi yếu tố lý hóa

* pH dịch vị:

Sự hấp thu thuốc ở dạ dày và tá tràng rất đa dạng. Sự đa dạng này phụ thuộc vào bản chất của thuốc (pKa) và pH của dịch vị.

- Chất kiềm (NaHCO3, KHCO3…) làm giảm sự hấp thu của những thuốc acid yếu có pKa nằm trong khoảng 2,5 - 7,5 như thuốc kháng viêm không steroid, kháng vitamin K, penicillin (đường uống).

- Chất acid (acid citric, acid tartric..) làm ảnh hưởng đến hấp thu của các thuốc baz yếu, đặc biệt đối với những thuốc có pKa nằm trong khoảng từ 5 -11.

Ví dụ: tetracyclin – cimetidin (cimetidin làm giảm sự hấp thu của tetracyclin do tác động ức chế sự bài tiết dịch vị).

Trên lâm sàng, loại tương tác này ít xảy ra và có thể khắc phục bằng cách sử dụng thuốc cách xa 2 giờ.

* Tạo phức hay tạo chelat:

Một vài chất có khả năng tạo phức với một thuốckhác và làm giảm hấp thu của thuốc này.

- Tetracyclin là một điển hình của loại tương tác này, bằng cách tạo muối chelat với Fe2+ (FeSO4). Hậu quả là làm cho cả tetracyclin và FeSO4 bị giảm tác dụng.

- Cholestyramin có vai trò cố định cholesterol trong thức ăn nhằm hạn chế sự hấp thu và làm giảm lượng cholesterol trong máu. Cơ chế này có thể xảy ra đối với những thuốc có tính acid hoặc có nhóm – OH tự do.

- Kaolin làm giảm sự hấp thu của digoxin do tạo phức.

Hình AUC khi dùng đường uống dạng mẫu và dạng thử nghiệm

b) Thay đổi yếu tố dược lý

* Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày:

Mọi sự thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày sẽ làm thay đổi thời gian lưu của thuốc ở dạ dày và do đó sẽ làm ảnh hưởng đến quá trình hấp thu. Nói một cách tổng quát tốc độ làm trống dạ dày tăng sẽ làm tăng quá trình hấp thu.

Thật vậy, niêm mạc dạ dày không phải là nơi hấp thu chủ yếu, ngược với màng nhày tá tràng. Do đó, một thuốc được giữ lâu ở dạ dày sẽ làm chậm quá trình hấp thu.

Ví dụ:

Metoclopramid làm tăng sự hấp thu của các thuốc khác do làm tăng tốc độ làm

rỗng dạ dày.

Muối Al3+ làm giảm thời gian làm rỗng dạ dày, do đó làm giảm tốc độ và nồng độ hấp thu của quinin.

* Làm biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột:

Có khoảng 40% Digoxin dùng bằng đường uống bị chuyển hóa bởi hệ vi khuẩn đường ruột thành dạng không hoạt tính.

Erythromycin làm đảo ngược tác động này do sự phá hủy hệ vi khuẩn đường ruột và do đó làm tăng sự hấp thu digoxin.

* Thay đổi nhu động ruột:

Sự thay đổi nhu động ruột có thể làm tăng hay giảm tốc độ hấp thu của thuốc.

Khi nhu động ruột tăng sẽ làm giảm thời gian tiếp xúc của thuốc với bề mặt hấp thu.

Ví dụ: Cyclosporin – Metoclopramid

Khi dùng đồng thời 2 loại thuốc trên sẽ làm tăng sự hấp thu của cyclosporin do metoclopramid làm tăng tốc độ làm rỗng dạ dày. Ngược lại, metoclopramid làm tăng nhu động ruột nên làm giảm hấp thu của digoxin đường uống.

c) Cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu

hóa

Tương tác loại này thường do các thuốc bao che niêm mạc tiêu hóa như kaolin, smecta, sucrafat…tạo ra hoặc do uống đồng thời với bữa ăn.

2.1.2. Tương tác thuốc làm thay đổi sự phân bố của thuốc

Sự khác nhau trong sự tương tác do sự thay đổi phân bố của thuốc chủ yếu ở sự gắn vào protein huyết tương hay mô tế bào.

* Trong sự phân bố thuốc:

Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý. Dạng tự do mới có thể phân bố ở các mô.

* Cơ chế:

Sự ức chế tương tranh khi 2 thuốc có cùng nơi gắn vào protein: thuốc nào có ái lực lớn hơn sẽ giành chỗ của thuốc kia hoặc đẩy thuốc kia ra khỏi nơi gắn vào protein và do đó làm tăng nồng độ trong máu của thuốc có ái lực yếu.

Sự ức chế không tương tranh khi thuốc sử dụng làm thay đổi cấu trúc của albumin (aspirin, thuốc acid yếu…)

Thuốc A bị đẩy ra khỏi dạng liên kết với protein khi thêm thuốc B vào, hậu quả là có sự gia tăng nồng độ thuốc A dạng tự do ở trong máu.

Ví dụ:

* Sự tương tác xảy ra ở huyết tương:

Acid valproic – Diazepam: acid valproic đẩy diazepam ra khỏi nơi gắn protein do đó làm tăng nồng độ diazepam ở dạng tự do, đưa đến sự gia tăng tác động của diazepam cần hiệu chỉnh liều.

Warfarin – Phenylbutazone: việc sử dụng phenylbutazone cho những bệnh nhân đang điều trị bằng warfarin sẽ đưa đến sự gia tăng tác động chống đông và gây xuất huyết, do phenylbutazone đẩy warfarin ra khỏi nơi gắn protein và đồng thời cũng ức chế sự chuyển hóa của warfarin S (-) dạng enantio.

* Sự tương tác xảy ra ở mô:

Quinidin – Digoxin: quinidin tương tranh với digoxin trong sự gắn vào protein làm cho nồng độ digoxin trong máu tăng cao. Cần giảm liều digoxin khi phối hợp 2 thuốc trên.

CHÚ Ý

Sự tương tác này chỉ có ý nghĩa khi :

+ Thuốc có tỉ lệ gắn kết protein cao.

+ Thuốc có khoảng trị liệu hẹp.

2.1.3. Tương tác thuốc làm thay đổi sự chuyển hóa của thuốc

Phần lớn thuốc được đào thải bởi sự chuyển hóa, quá trình này chủ yếu xảy ra ở gan và một phần rất ít ở ruột và phổi.

THUỐC

DẠNG CHUYỂN HÓA

Allopurinol

Diazepam Imipramine

Oxypurinol

Demetyldiazepam Demetylimipramine