Các Dụng Cụ Và Thiết Bị Sử Dụng Trong Tổng Hợp

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

2.1. Hóa chất, dụng cụ, thiết bị,

2.1.1. Các hóa chất tổng hợp

Các hóa chất được mua từ các hãng: Fisher, Acros, Merck, Aldrich-Sigma, Xilong, Chemsol và sử dụng trực tiếp không qua tinh chế lại (bảng 2.1).

Bảng 2.1. Các hóa chất sử dụng trong quá trình tổng hợp

Hóa chất

Xuất xứ	Độ tinh khiết (%)
o-Phenylen diamine	Acros	98
3,4-Diaminotoluene	Acros	97
3,4-Diaminobenzophenone	Merck	99
4-Chloro-benzene-1,2-diamine	Acros	97
4,5-Dichloro-o-phenylenediamine	Acros	98
Salycilic aldehyde	Acros	99
3-Hydroxybenzaldehyde	Acros	98,5
4-Hydroxybenzaldehyde	Acros	99
4-Methoxybenzaldehyde	Merck	99
2,5-Dimethoxy benzaldehyde	Acros	97
3,4,5- Trimethoxy benzaldehyde	Acros	99
4-Dimetylaminobenzaldehyde	Fisher	99
2-(Trifluoromethyl)-benzaldehyde	Sigma-Aldrich	98
4-Benzyloxybenzaldehyde	Acros	98
2-Nitrobenzaldehyde	Acros	99
5-Iodovanillin	Acros	97
4-Chlorobenzaldehyde	Acros	98,5
Sodium metabisulfite	Merck	> 98
Sodium tetrahydroborate	Fisher	98
Formaldehyde	Fisher	37
Pyrrolidine	Acros	99
Morpholine	Fisher	99
1-Methylpiperazine	Acros	99
Piperidine	Acros	99

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 186 trang tài liệu này.

Indole

Acros	99
5-Bromoindole	Acros	99
Indole-2-carboxylic acid	Acros	99
2-Phenylindole	Acros	99
Ethylene glycol	Xilong	> 99
Ethyl acetate	Xilong	99,5
Ethanol	Xilong	95
Chloroform	Chemsol	> 99
n-Hexane	Xilong	> 97
Methanol	Xilong	> 99,5
Acetone	Xilong	> 99,5

2.1.2. Dụng cụ và thiết bị

Các dụng cụ và thiết bị được sử dụng trong quá trình tổng hợp hóa học được liệt kê trong bảng 2.2.

Bảng 2.2. Các dụng cụ và thiết bị sử dụng trong tổng hợp

Dụng cụ

Thiết bị
Bình cầu một cổ cổ nhám	Cân kỹ thuật
Bình cầu hai cổ cổ nhám	Máy khuấy từ gia nhiệt IKA
Ống nhỏ giọt	Bộ lọc hút chân không Buchner
Becher, erlen	Đèn soi UV 254 nm
Đũa thủy tinh	Máy cô quay Buchi Rotavapor R 200
Pipet	Tủ sấy chân không OV – 01
Ống sinh hàn	Bơm chân không
Nhiệt kế
Cột chạy sắc ký
Phễu lọc
Cá từ

2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole

2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole

Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole

Bảng 2.3. Cấu trúc của các dẫn xuất benzimidazole tổng hợp

Số thứ

tự

Tên dẫn xuất*	X	Y	Z	R1	R2	R3	R4
1	12H	H	H	-	OH	H	H	H
2	13H	H	H	-	H	OH	H	H
3	14H	H	H	-	H	H	OH	H
4	1MM	H	H	-	H	H	OCH3	H
5	1DM	H	H	-	OCH3	H	H	OCH3
6	1TM	H	H	-	H	OCH3	OCH3	OCH3
7	1DA	H	H	-	H	H	N(CH3)2	H
8	12N	H	H	-	NO2	H	H	H
9	1TF	H	H	-	CF3	H	H	H
10	1IV	H	H	-	H	OCH3	OH	I
11	1BO	H	H	-	H	H	O-CH2-Ph	H
12	1BA	H	H	-	H	H	H	H
13	22H	H	CH3	-	OH	H	H	H
14	23H	H	CH3	-	H	OH	H	H

24H	H	CH3	-	H	H	OH	H
16	2MM	H	CH3	-	H	H	OCH3	H
17	2DM	H	CH3	-	OCH3	H	H	OCH3
18	2TM	H	CH3	-	H	OCH3	OCH3	OCH3
19	2DA	H	CH3	-	H	H	N(CH3)2	H
20	22N	H	CH3	-	NO2	H	H	H
21	2TF	H	CH3	-	CF3	H	H	H
22	2IV	H	CH3	-	H	OCH3	OH	I
23	2BO	H	CH3	-	H	H	O-CH2-Ph	H
24	32H	H	Cl	-	OH	H	H	H
25	33H	H	Cl	-	H	OH	H	H
26	34H	H	Cl	-	H	H	OH	H
27	3MM	H	Cl	-	H	H	OCH3	H
28	3DM	H	Cl	-	OCH3	H	H	OCH3
29	3TM	H	Cl	-	H	OCH3	OCH3	OCH3
30	3DA	H	Cl	-	H	H	N(CH3)2	H
31	32N	H	Cl	-	NO2	H	H	H
32	3TF	H	Cl	-	CF3	H	H	H
33	3IV	H	Cl	-	H	OCH3	OH	I
34	3BO	H	Cl	-	H	H	O-CH2-Ph	H
35	42H	Cl	Cl	-	OH	H	H	H
36	43H	Cl	Cl	-	H	OH	H	H
37	44H	Cl	Cl	-	H	H	OH	H
38	4MM	Cl	Cl	-	H	H	OCH3	H
39	4DM	Cl	Cl	-	OCH3	H	H	OCH3
40	4TM	Cl	Cl	-	H	OCH3	OCH3	OCH3
41	4DA	Cl	Cl	-	H	H	N(CH3)2	H
42	42N	Cl	Cl	-	NO2	H	H	H
43	4TF	Cl	Cl	-	CF3	H	H	H
44	4IV	Cl	Cl	-	H	OCH3	OH	I
45	4BO	Cl	Cl	-	H	H	O-CH2-Ph	H
46	52H	H	Ph-CO	-	OH	H	H	H
47	53H	H	Ph-CO	-	H	OH	H	H
48	54H	H	Ph-CO	-	H	H	OH	H
49	5MM	H	Ph-CO	-	H	H	OCH3	H
50	5TM	H	Ph-CO	-	H	OCH3	OCH3	OCH3
51	5DA	H	Ph-CO	-	H	H	N(CH3)2	H
52	52N	H	Ph-CO	-	NO2	H	H	H
53	5TF	H	Ph-CO	-	CF3	H	H	H
54	5IV	H	Ph-CO	-	H	OCH3	OH	I

5BO	H	Ph-CO	-	H	H	O-CH2-Ph	H
56	62H	H	-	Ph- CH(OH)	OH	H	H	H
57	63H	H	-	Ph- CH(OH)	H	OH	H	H
58	64H	H	-	Ph- CH(OH)	H	H	OH	H
59	6MM	H	-	Ph- CH(OH)	H	H	OCH3	H
60	6TM	H	-	Ph- CH(OH)	H	OCH3	OCH3	OCH3
61	6DA	H	-	Ph- CH(OH)	H	H	N(CH3)2	H
62	6TF	H	-	Ph- CH(OH)	CF3	H	H	H
63	6IV	H	-	Ph- CH(OH)	H	OCH3	OH	I
64	6BO	H	-	Ph- CH(OH)	H	H	O-CH2-Ph	H

(*) Ký hiệu tên các dẫn xuất benzimidazole gồm hai phần số và chữ cái biểu thị cho hợp phần o- phenylenediamine và benzaldehyde tương ứng: phần số – biểu thị cho cấu trúc của o-phenylenediamine với độ phức tạp của nhóm thế tăng dần ở X và Y (1: X = Y = H; 2: X = H, Y = CH3; 3: X = H, Y = Cl; 4: X = Y = Cl; 5: X = H, Y = Ph-CO–; 6: X = H, Y = Ph- CH(OH)–); và phần chữ cái – biểu thị cho hợp phần benzaldehyde (2H, 3H và 4H: lần lượt chứa nhóm thế Hydroxyl ở vị trí 2, 3 và 4; MM, DM, TM: lần lượt chứa một, hai và ba nhóm thế Methoxy; DA: chứa nhóm DimethylAmin; 2N: chứa nhóm Nitro ở vị trí số 2; TF: chứa nhóm TriFlouro; IV: chứa Iodine và Vanillin; BO: chứa nhóm BenzylOxy; BA: BenzAldehyde)

Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole theo quy trình đã có [52], các dẫn xuất có số thứ tự từ 1 đến 55 (sơ đồ 2.1, bảng 2.3 và hình 2.1): lấy 2 mmol của các dẫn xuất o-phenylenediamine và 2 mmol của các dẫn xuất benzaldehyde cho vào bình cầu 2 cổ có chứa sẵn 15 mL hỗn hợp dung môi ethanol:nước (tỉ lệ 9:1 v/v). Sau đó cho thêm 2 mmol Na2S2O5 vào bình phản ứng. Hỗn hợp phản ứng được khuấy đều trong 2h. Sau phản ứng, hỗn hợp được mang đi lọc chân không và cô quay phần nước lọc được dưới áp suất thấp, thu được sản phẩm thô. Phần sản phẩm thô này được lần lượt đem rửa với nước và hexan (3 lần), sau đó sấy chân không ở 80 °C đến khối lượng không đổi. Quá trình kết tinh hoặc làm sạch bằng sắc kí cột được sử dụng và được nêu cụ thể ở phần xác định cấu trúc cho từng chất.

Hình 2.1. Quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole, giai đoạn (1)

Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole có số thứ tự từ 56 đến 64 (sơ đồ 2.1, bảng 2.3 và hình 2.2.): lấy 1 mmol các dẫn xuất benzimidazole có số thứ tự từ 46 đến 51 và số thứ tự từ 53 đến 55 cho vào bình cầu 2 cổ, 5 mL methanol được thêm vào bình phản ứng. Hỗn hợp được khuấy đều cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất, sau đó 2 mmol NaBH4 được thêm vào hỗn hợp phản ứng. Phản ứng được theo dõi bằng sắc kí bản mỏng, sử dụng hệ giải ly hexane:ethyl acetate (tỉ lệ 95:5 hoặc 9:1). Hỗn hợp sau phản ứng được cô quay dưới áp suất thấp để loại bỏ dung môi, thu được sản phẩm thô. Phần sản phẩm thô này được đem rửa nhiều lần với nước, sau đó sấy chân không đến khối lượng không đổi. Quá trình kết tinh hoặc làm sạch bằng sắc kí cột được sử dụng và được nêu cụ thể ở phần xác định cấu trúc cho từng chất.

Hình 2.2. Quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole, giai đoạn (2) Cơ chế phản ứng ngưng tụ này được đề xuất như sau [117] (sơ đồ 2.2):

TS1 và TS2 là hai trạng thái chuyển đổi lưỡng cực được hình thành trong quá trình phản ứng.

Sơ đồ 2.2. Cơ chế phản ứng đóng vòng benzimidazole

Giai đoạn 1: Đầu tiên Na2S2O5 phản ứng với nước tạo thành NaHSO3. Sau đó, aldehyde phản ứng cộng với NaHSO3 tạo thành bisulfite aldehyde. Đôi điện tử tự do của 1 nhóm NH2 trên dẫn xuất o-phenylenediamine tấn công vào nguyên tử carbon

của bisulfite aldehyde và loại bỏ 1 phân tử H2O hình thành dạng alkyl sulfonate. Alkyl sulfonate sẽ tiếp tục phản ứng với nhóm amine còn lại của phenylamine, dẫn đến sự hình thành hợp chất trung gian dihydroimidazole và tách muối NaHSO3. Giai đoạn 2: Quá trình vòng hóa và tách H2 tạo thành sản phẩm. Do cấu tạo không bền nên dihydroimidazole dễ tách hydro để tạo thành cấu trúc bền hơn. Trong giai đoạn này, việc đóng vòng benzimidazole được hoàn tất.

2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole dựa trên phản ứng Mannich đa hợp phần

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất indole được mô tả ở sơ đồ bên dưới:

Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các dẫn xuất của indole

Bảng 2.4. Cấu trúc của các dẫn xuất indole tổng hợp

Hợp

chất*

R	R1	Amine bậc hai	R2	Dung môi
CPF	H	COOH		H	MeOH

CMF	H	COOH		H	MeOH
CAF	H	COOH		H	MeOH