Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế

Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế là một trong những bệnh viện trên cả nước đang tiến hành triển khai các hoạt động Dược lâm sàng nhằm góp phần đảm bảo việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả trên bệnh nhân điều trị ngoại trú và nội trú. Tại bệnh viện, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá việc sử dụng thuốc trong điều trị, tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tiến hành khảo sát tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú, là đối tượng mà việc theo dòi và giám sát sử dụng thuốc gặp nhiều khó khăn hơn các bệnh nhân nội trú.

Xuất phát từ thực tế các vấn đề mà tương tác thuốc có thể gây ra cũng như yêu cầu triển khai hoạt động Dược lâm sàng tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế” với các mục tiêu sau:

1. Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.

2. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về tương tác thuốc

1.1.1. Khái niệm tương tác thuốc

Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng cùng thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trường [3], [13]. Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc.

Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng xảy ra khi hai hay nhiều thuốc được sử dụng đồng thời. Kết quả có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân, làm giảm hiệu quả điều trị hoặc thay đổi kết quả xét nghiệm [2], [40].

1.1.2. Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế tương tác, bao gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH) [2], [3], [13], [23].

1.1.2.1. Tương tác dược động học

Tương tác dược động học là tương tác tác động lên các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể. Hậu quả của tương tác dược động học là sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc. Tương tác dược động học là loại tương tác xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [2].

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể theo các cơ chế sau:

Do thay đổi pH tại dạ dày: Đa số các thuốc dùng theo đường uống cần môi trường dạ dày với pH 2,5 - 3 để được hòa tan và hấp thu [36]. Do vậy, sự tăng hay giảm pH dạ dày có thể làm thay đổi hấp thu của một số thuốc. Ví dụ thuốc kháng nấm (ketoconazol, itraconazol) cần môi trường acid của dạ dày để hòa tan và hấp

thu tối ưu, do vậy khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày như thuốc kháng histamin H2 (ranitidin), thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd) hoặc thuốc ức chế bơm proton (PPI) (omeprazol, esomeprazol) có thể dẫn đến giảm độ hòa tan cũng như sự hấp thu của thuốc kháng nấm [3], [24].

Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa: Các thuốc có tác dụng kháng cholinergic (thuốc chống trầm cảm ba vòng) làm giảm nhu động ruột, làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc tại vị trí hấp thu và dẫn đến tăng mức độ hấp thu của thuốc dùng đồng thời [2]. Metoclopramid có tác dụng ngược lại bởi vì thuốc làm tăng nhu động ruột, dẫn đến thuốc dùng đồng thời với metoclopramid bị tống nhanh khỏi đường tiêu hóa, nhất là các thuốc được bào chế dưới dạng thuốc phóng thích kéo dài hoặc thuốc bao tan trong ruột bị ảnh hưởng nhiều bởi sự tăng nhu động ruột [3], [25].

Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời: Một số thuốc (kháng sinh nhóm tetracyclin, kháng sinh nhóm quinolon hoặc levothyroxin) có thể tạo phức chất với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+, Fe2+, Fe3+, Mg2+…; phức chất này không qua được niêm mạc ruột và do đó sự hấp thu thuốc bị cản trở [2]. Biphosphonat được sử dụng trong điều trị loãng xương như alendronat vốn có sinh khả dụng rất thấp, chỉ khoảng 0,5 - 2%. Ion canxi trong nước khoáng hoặc trong sữa làm giảm hơn nữa sự hấp thu của alendronat [17].

Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa: Các thuốc băng niêm mạc dạ dày trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng như kaolin, smecta, sucralfat... có thể tạo ra lớp ngăn tiếp xúc giữa các thuốc khác và niêm mạc dạ dày, làm giảm hấp thu thuốc đó qua niêm mạc dạ dày [2].

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố

Tương tác xảy ra trong quá trình phân bố có thể gặp khi dùng đồng thời hai thuốc có cùng điểm gắn với protein huyết tương: thuốc có ái lực mạnh hơn với protein huyết tương sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí gắn kết, làm tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do và tăng tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy [2]. Hậu quả của tương tác này có thể dẫn đến các triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính khi thuốc bị đẩy có ái lực cao với protein huyết tương (> 90%), giảm thể tích phân bố thuốc, thuốc có

khoảng điều trị hẹp và khởi phát tác dụng nhanh [2], [3], [36]. Ví dụ wafarin và diclofenac có cùng vị trí gắn với albumin huyết tương, vì vậy việc thêm diclofenac cho bệnh nhân đang điều trị bằng wafarin sẽ dẫn tới tăng nồng độ wafarin tự do trong máu và tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng [36].

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa

Tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan với sự tham gia của hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) [36]. Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc. Một số thuốc cảm ứng enzym như rifampin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin và nhiều thuốc ức chế enzym như kháng sinh macrolid (trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV, thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế bơm proton [13]. Các chất cảm ứng enzym làm tăng và các chất ức chế enzym làm giảm nồng độ chất chuyển hóa của thuốc, hậu quả lâm sàng phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, là dạng có hoạt tính, bất hoạt hay độc tính.

Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình thải trừ

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác này là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo các cơ chế:

Do thay đổi pH nước tiểu: pH nước tiểu ảnh hưởng đến trạng thái ion hóa của một số thuốc, do vậy có thể ảnh hưởng đến sự tái hấp thu của thuốc qua ống thận. Ví dụ một thuốc có tác dụng kiềm hóa nước tiểu (NaHCO3) sẽ làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid (barbiturat, aspirin) và làm giảm thải trừ các thuốc có bản chất base (quinidin, theophyllin) [2].

Do cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận: Khi hai thuốc được bài tiết tại cùng một vị trí qua ống thận, chúng có thể cạnh tranh thải trừ với nhau. Probenecid là một thuốc ức chế mạnh con đường thải trừ qua ống thận, làm tăng nồng độ trong máu của kháng sinh nhóm penicilin và cephalosporin, đây là một lợi ích trong điều trị vì điều này cho phép giảm liều thuốc kháng sinh [2], [3], [22].

1.1.2.2. Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể biết trước dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc (ADR). Đây là loại tương tác xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc ADR tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau. Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng kiểu tương tác dược lực học [2].

Các tương tác xảy ra trên cùng receptor

Những tương tác xảy ra trên cùng receptor giữa hai thuốc thường dẫn đến hậu quả làm giảm hoặc mất tác dụng, người ta gọi đó là tương tác đối kháng [2]. Ví dụ sử dụng đồng thời vitamin K và các thuốc chống đông kháng vitamin K có thể làm giảm hiệu quả của thuốc chống đông.

Loại tương tác này có thể sử dụng để giải độc thuốc [3]. Ví dụ naloxon cạnh tranh trên thụ thể opioid để giải độc các thuốc thuộc nhóm opioid (morphin, heroin…).

Các tương tác xảy ra trên cùng một hệ thống sinh lý

Các tương tác xảy ra tại các receptor khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng: Các tương tác này thường dẫn đến tăng tác dụng, người ta gọi là tương tác hiệp đồng, tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp động cộng hoặc hiệp đồng tăng mức [2]. Ví dụ sự phối hợp thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu trong điều trị tăng huyết áp, phối hợp kháng sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nhằm tăng hiệu quả điều trị. Đa số các tương tác này là có lợi và được ứng dụng trong điều trị, tuy nhiên cũng có thể gây hại. Ví dụ sử dụng thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu làm tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và giảm thể tích dịch so với dùng từng thuốc đơn độc [23].

Các tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính: Đây là kiểu tương tác bất lợi thường gặp do vô tình dùng các thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng có độc tính trên cùng một cơ quan [2]. Ví dụ phối hợp furosemid và gentamicin làm tăng độc tính trên tai và thận, dẫn đến tăng nguy cơ suy thận và điếc [23]. Tương tác này cũng gặp khi phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau do chúng có cùng một kiểu độc tính [2]. Ví dụ phối hợp hai thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) (aspirin và piroxicam) dẫn đến tăng nguy cơ loét dạ dày và chảy máu [37].

1.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ra tương tác thuốc

1.1.3.1. Các yếu tố liên quan đến thuốc

Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng

Dùng nhiều thuốc đồng thời (polypharmacy) được xác định là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây nên tương tác thuốc [39]. Theo nghiên cứu Sharifi H. và cộng sự, tỷ lệ tương tác thuốc là 13% ở các bệnh nhân sử dụng 2 thuốc, 40% ở các bệnh nhân sử dụng 5 thuốc và trên 80% ở các bệnh nhân sử dụng nhiều hơn hoặc bằng 7 thuốc [39].

Thuốc có khoảng điều trị hẹp

Thuốc có khoảng điều trị hẹp là những thuốc có khoảng cách giữa liều có hiệu quả điều trị và liều gây độc tính nhỏ, điều này dẫn đến nếu có sự thay đổi nhỏ về liều lượng thuốc hoặc xảy ra tương tác với một thuốc khác thì có thể gây ra tác dụng có hại [14].

Bảng 1.1. Danh sách các thuốc có khoảng điều trị hẹp

STT

Nhóm thuốc	Ví dụ
1	Thuốc chống loạn nhịp	Digoxin, flecainid, quinidin
2	Thuốc chống đông	Wafarin
3	Thuốc chống động kinh	Carbamazepin, phenytoin, acid valproic
4	Thuốc giãn phế quản	Theophyllin
5	Lithium	Lithium
6	Hormon tổng hợp	Levothyroxin, ethinyl estradiol
7	Thuốc ức chế miễn dịch	Ciclosporin, tacrolimus, sirolimus

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 84 trang tài liệu này.

Liều dùng và liệu trình điều trị

Nhiều tương tác thuốc xảy ra liên quan đến liều dùng. Ví dụ tương tác giữa aspirin với các thuốc khác hầu như chỉ xảy ra khi sử dụng aspirin ở liều cao [23]. Liều thấp cimetidin có thể không gây ức chế sự chuyển hóa của wafarin, ngược lại liều cao hơn có thể gây ra tương tác [28].

1.1.3.2. Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân

Nhiều nghiên cứu cho thấy người cao tuổi là đối tượng có nguy cơ cao gặp tương tác thuốc bởi vì nhóm tuổi này thường mắc đồng thời nhiều bệnh lý và do vậy

được kê đơn nhiều loại thuốc [20], [34], [35]. Mặt khác, sự thay đổi chức năng sinh lý theo tuổi (suy giảm chức năng gan, thận) và thay đổi phân bố thuốc trong cơ thể có thể làm trầm trọng hơn các tình trạng lâm sàng [32].

Hiện tượng đa hình kiểu gen là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong tương tác thuốc bởi vì chúng ảnh hưởng đến các enzym chuyển hóa thuốc, các chất vận chuyển thuốc và đích tác dụng của thuốc [28]. Ví dụ việc thêm một chất ức chế enzym vào liệu trình điều trị có thể gây ra các phản ứng có hại ở nhóm bệnh nhân có số lượng enzym chuyển hóa thuốc thấp hơn. Sự giảm hoạt tính của clopidgrel do sự ức chế enzym cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) của thuốc ức chế bơm proton có thể có ý nghĩa lâm sàng hơn ở nhóm bệnh nhân với hoạt động chuyển hóa clopidogrel thấp [27].

1.1.3.3. Các yếu tố khác

Khi nhiều bác sĩ khác nhau cùng điều trị trên một bệnh nhân có thể làm gia tăng số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng, điều này làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc nếu bác sĩ không nắm rò tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân trước khi kê đơn. Việc bệnh nhân tự ý sử dụng thuốc điều trị (các thuốc không cần kê đơn (OTC) hoặc các thuốc y học cổ truyền, dược liệu) nhưng không thông báo cho bác sĩ cũng có thể làm tăng nguy cơ gặp tương tác thuốc.

1.1.4. Hậu quả của tương tác thuốc

Phối hợp thuốc trong điều trị nhằm mục đích tăng hiệu quả điều trị hoặc điều trị đồng thời nhiều bệnh, đó cũng chính là yếu tố nguy cơ làm cho tương tác thuốc bất lợi có thể xảy ra. Hậu quả của tương tác thuốc có thể ở mức độ nhẹ, không có ý nghĩa lâm sàng đến mức độ đe dọa đến tính mạng của người bệnh và tử vong. Mặc dù tương tác thuốc là một biến cố có thể ngăn ngừa được nhưng có đến 11% bệnh nhân gặp phải tương tác thuốc [18]. Trong một phân tích hệ thống về phản ứng có hại của thuốc, tương tác thuốc chiếm từ 3 - 5% các sai sót liên quan đến thuốc xảy ra tại bệnh viện, đồng thời hậu quả do tương tác thuốc gây ra đóng góp vào nguyên nhân dẫn đến nhập viện và cấp cứu [38]. Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện do tương tác thuốc chiếm từ 0 - 3,8% [39]. Tương tác thuốc có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị

hoặc thất bại điều trị. Trong nghiên cứu trên 674 bệnh nhân cao tuổi ở Hà Lan, hiệu quả điều trị trên 78 bệnh nhân (11,6%) suy giảm được cho là do hậu quả của tương tác thuốc [28]. Tương tác thuốc làm ảnh hưởng đến sức khỏe của người bệnh và đồng thời làm tăng chi phí điều trị, tăng gánh nặng cho hệ thống y tế [33]. Bên cạnh đó, các công ty Dược phẩm cũng phải đối mặt với nguy cơ tốn kém thời gian và chi phí đầu tư nếu một thuốc bị rút khỏi thị trường vì hậu quả nghiêm trọng mà tương tác thuốc gây ra. Trong khoảng thời gian từ 1998 - 2003, trong số 10 thuốc bị rút khỏi thị trường Mỹ, có 5 thuốc bị ngừng lưu hành do gây ra các tương tác thuốc nghiêm trọng đó là terfenadin (năm 1998), mibefradil (năm 1998), astemizol (năm 1999), cisaprid (năm 2000) và cerivastatin (năm 2001) [21].

1.1.5. Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS)

Mỗi cơ sở dữ liệu (CSDL) có hệ thống phân loại mức độ tương tác thuốc khác nhau; từ mức độ nhẹ, không cần can thiệp đến mức độ nghiêm trọng, cần thiết phải dùng các biện pháp can thiệp hoặc ngừng sử dụng thuốc. Như vậy, không phải tương tác thuốc nào cũng có ý nghĩa lâm sàng trong số hàng nghìn các tương tác thuốc được ghi nhận dựa trên lý thuyết. Có một số định nghĩa về nhận định một tương tác như thế nào được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Theo hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA), tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là tương tác thuốc dẫn đến hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc cần có biện pháp can thiệp y khoa khác [43]. Như vậy, EMA căn cứ vào mức độ tương tác và khả năng cần phải có sự thay đổi trong dùng thuốc để nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng. Wong và cộng sự dựa trên mức độ nặng của tương tác và mức độ bằng chứng được ghi nhận trong y văn để xác định tương tác có ý nghĩa lâm sàng [48].

1.1.6. Các nghiên cứu về tương tác thuốc

Tương tác thuốc hiện đang là một vấn đề y học đáng quan tâm bởi vì việc sử dụng nhiều thuốc ngày càng phổ biến, tỷ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [2]. Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) đã báo cáo rằng, tỷ lệ người dân Mỹ sử dụng trên 3 loại