Thuốc Kháng Progesteron : Các Thuốc Còn Đang Trong Giai Đoạn Nghiên Cứu

2.1.6. Thuốc kháng androgen

Các thuốc ức chế tổng hợp hoặc đối kháng tác dụng của androgen tại receptor. Thường được dùng để điều trị quá sản hoặc carcinom tuyến tiền liệt, trứng cá, hói đầu ở nam, chứng nhiều lông ở nữ, dậy thì sớm.

2.1.6.1. Thuốc ức chế 5 α – reductase “ Finasterid ”

Thuốc ức chế chọn lọc tác dụng của testosteron tại tuyến tiền liệt và nang lông (do ức chế enzym nên testosteron không chuyển thành dạng có hoạt tính tại các mô này), thuốc không làm giảm nồng độ testosteron và LH huyết tương.

Chỉ định: quá sản và u tuyến tiền liệt với liều 5mg/ngày x 6 tháng Viên nén 5mg

2.1.6.2. Thuốc đối kháng tại receptor

– Cyproteron và cyproteron acetat

Tranh chấp với dihydrotestosteron tại receptor. Dạng acetat còn có tác dụng progesteron, ức chế tăng tiết FSH và LH theo cơ chế điều hòa ngược làm cho tác dụng kháng androgen càng mạnh.

Chỉ định : rậm lông ở nữ, trứng cá, hói đầu ở nam, u tuyến tiền liệt, dậy thì sớm. Thuốc đang trong giai đoạn theo dõi và đánh giá tác dụng

– Flutamid

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 405 trang tài liệu này.

Là thuốc không có nhân steroid trong cấu trúc, nên tránh được hoạt tính hormon khác. Vào cơ thể chuyển thành 2 hydroxyflutamid, gắn tranh chấp với dihydrotestosteron tại receptor.

Chỉ định: u tuyến tiền liệt

Viên nén 250mg, uống 1 viên/lần, ngày 3 lần

2.2. Estrogen

Estrogen bao gồm các hormon là estradiol (E2), estron (E1) và estriol (E3), gọi chung là estrogen. Trong đó E2 là nội tiết chính của buồng trứng. Phần lớn E1 và E3 là chất chuyển hóa của E2 và các androgen khác.

2.2.1. Tác dụng

 Tác dụng trực tiếp làm phát triển và trưởng thành âm đạo, tử cung và vòi trứng. Estradiol ngoài tác dụng làm phát triển cơ tử cung, còn có vai trò quan trọng trong tăng sinh niêm mạc tử cung. Làm phát triển các đặc tính sinh dục nữ, tạo ra những thay đổi trong tuổi dậy thì ở nữ (androgen giữ vai trò thứ yếu: phát triển xương, lông,...).

 Trên chuyển hoá

+ Estradiol có vai trò đặc biệt để duy trì cấu trúc bình thường của da và thành

mạch ở phụ nữ.

+ Làm giảm tốc độ tiêu xương, nhưng không kích thích tạo xương

+ Chuyển hoá lipid: làm tăng HDL, làm hạ LDL, giảm cholesterol, nhưng lại tăng nhẹ triglycerid.

+ Trên đông máu: làm tăng đông máu do làm tăng yếu tố II, VII, IX, X, làm giảm antithrombin III. Tăng lượng plasminogen và làm giảm kết dính tiểu cầu.

+ Tác dụng khác: dễ gây thoát dịch từ lòng mạch ra khoảng gian bào gây phù

+ Trên nam dùng liều cao có thể gây teo tinh hoàn, ngừng sản xuất tinh trùng và teo cơ quan sinh dục ngoài.

2.2.2. Chỉ định

 Là thành phần của thuốc tránh thai đường uống

 Thay thế hormon khi cơ thể không tiết đủ estrogen ( sau cắt buồng trứng, tiền mãn kinh ) để dự phòng các biểu hiện :

+ Chứng loãng xương: do mất calci – phosphat và chất cơ bản protein hoặc chất keo nên làm xương mỏng, yếu, dễ gẫy tự nhiên (cột sống, cổ xương đùi, cổ tay). Thường phối hợp với calci, vitaminD

+ Triệu chứng rối loạn vận mạch: cơn nóng bừng, bốc hoả, vã mồ hôi, dị cảm…

+ Dự phòng bệnh tim mạch.

 Chỉ định khác

+ Chậm phát triển, suy giảm buồng trứng ở tuổi dậy thì

+ Đối kháng với androgen: trứng cá, rậm lông ở phụ nữ, viêm tinh hoàn do quai bị, u tuyến tiền liệt.

2.2.3. Tác dụng không mong muốn

 Ung thư ( vú, nội mạc tử cung)

 Viêm tắc mạch

 Thay đổi chuyển hoá đường, lipid

 Tăng huyết áp

 Bệnh túi mật do tăng cholesterol trong túi mật

2.2.4. Chống chỉ định

 Trước tuổi dậy thì, có thai, cho con bú

 Khối u phụ thuộc estrogen

 Chảy máu sinh dục, bệnh gan trong giai đoạn chẩn đoán, tiền sử viêm tắc mạch

2.2.5. Chế phẩm và liều lượng

Các estrogen có tác dụng tương tự nhau, chỉ khác nhau về cường độ tác dụng.

– Estradiol là estrogen thiên nhiên mạnh nhất, sau là estron và estriol. Uống bị chuyển hóa qua gan, mất tác dụng nhanh. Chất chuyển hóa 2 – hydroxyestron có vai

trò như một chất dẫn truyền thần kinh ở não, vì vậy các chế phẩm thiên nhiên gây tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương nhiều hơn chế phẩm tổng hợp.

– Chế phẩm tổng hợp chia 2 nhóm:

Nhóm có nhân steroid giống estrogen tự nhiên: ethinylestradiol, mestranol, quinestrol,..

Nhóm không có nhân steroid: diethylstilbestrol (DES) tác dụng mạnh bằng estradiol, t/2 dài hơn, clorotrianisen, methallenestril,…

Chế phẩm tổng hợp có thể dùng uống, tiêm, bôi trên da, bôi tại chỗ. Có dạng tác

dụng ngay, có dạng tác dụng kéo dài vài ngày hoạc giải phóng từ từ

+ Estradiol

Viên siêu mịn 0,5mg, 1mg, 2mg. Uống 1 - 2 mg/ngày điều chỉnh tùy người bệnh Kem bôi âm đạo 100mcg/g. Điều trị ngắn ngày âm đạo teo 2- 4 g/lần/ngày x 1 -

2 tuần sau giảm tuần 3 lần

+ Ethynyl estradiol : viên 0,02mg, 0,05mg, 0,5mg. Dự phòng loãng xương uống 0,5mg/ngày

+ Estradiol qua da: cao dán giải phóng chậm, thấm qua da với tốc độ khác nhau. Dán 37,5mcg/ngày, 50mcg/ngày, 75mcg/ngày, 100mcg/ngày, tuần 2 lần dùng kéo dài.

+ Estriol

Viên nén: 0,25mg, 1mg, 2mg Kem bôi âm đạo 0,01%, 0,1%

Điều trị triệu chứng thiếu estrogen : liệu pháp ngắn ngày 500mcg - 3mg/lần/ngày x 1 tháng, sau đó 500mcg - 1mg/ngày cho đến khi khôi phục biểu mô hoàn toàn. Hoặc bôi âm đạo 2g/lần /buổi tối, tuần 2 lần x 3 - 6 tháng.

+ Diethylstilbestrol: ung thư tuyến tiền liệt tiêm bắp 2ml dung dịch 3%/ngày trong 30 ngày (khi thấy đau và sưng vú thì dừng), đợt 2 sau khi hết đau vú tiêm 1ml/ngày trong 30 – 40 ngày, sau đó điều chỉnh theo bệnh nhân.

Viên 1mg, 25mg

Ống tiêm 1ml dung dịch 3% và 1%

+ Các chế phẩm khác : tham khảo

2.2.6. Thuốc kháng estrogen: có 2 thuốc được dùng

Clomifen (clomid): cấu trúc không có nhân steroid

+ Thuốc tác dụng chủ yếu là tranh chấp với estrogen nội sinh tại receptor ở vùng dưới đồi và làm tăng tiết GnRH, nhưng cũng có thể tác động trên tuyến yên và buồng trứng bằng cách làm giảm hoạt tính của enzym aromatase của buồng trứng (dưới tác dụng xúc tác của enzym này androstenedione → estrone và testosteron → estradiol). Do các receptor của estrogen ở vùng dưới đồi và tuyến yên bị thuốc « che lấp » nên làm tăng tiết gonadotropin ( FSH và LH), dẫn đến kích thích chức

năng buồng trứng.

+ Chỉ định : điều trị vô sinh do không phóng noãn

+ Liều dùng: viên 50mg bắt đầu uống 50mg/ngày trong 5 ngày (từ ngày thứ 5 của chu kỳ), siêu âm theo dõi nang noãn. Nếu thất bại tăng liều 100 – 150mg/ngày, các đợt cách nhau 1 tháng. Không dùng quá 3 đợt

Tamoxifen

+ Ngăn cản sự phát triển của khối u phụ thuộc estrogen do ngăn cản phức estrogen – receptor gắn vào vị trí tác dụng trên AND của tế bào đích

+ Chỉ định: ung thư vú phụ thuộc hormon trên phụ nữ đã mãn kinh

+ Liều dùng: viên nén: 10mg, 20mg. Điều trị ung thư vú uống 20 – 40 mg/ngày chia 1 – 2lần.

2.3. Progestin

Progestin bao gồm hormon thiên nhiên (ít dùng trong điều trị) và các chế phẩm tổng hợp có hoạt tính giống progesteron.

Progesteron là progestin quan trọng nhất ở người , vì ngoài tác dụng hormon, nó còn là tiền chất để tổng hợp estrogen, androgen và steroid vỏ thượng thận

Progesteron được tổng hợp chủ yếu ở thể vàng của buồng trứng, thứ yếu là ở tinh hoàn và vỏ thượng thận. Khi có thai, rau thai tổng hợp một lượng lớn.

2.3.1. Tác dụng ( progesteron)

 Trên tử cung : progesteron được bài tiết nhiều ở nửa sau của chu kỳ kinh nguyệt (giai đoạn hoàng thể), tác dụng làm chậm giai đoạn tăng sinh nội mạc của estrogen ở nửa đầu chu kỳ và làm phát triển nội mạc xuất tiết, để chuẩn bị cho trứng bám. Cuối chu kỳ, hoàng thể đột ngột giảm giải phóng progesteron là yếu tố chính gây có kinh. Khi có thai progesteron ức chế tạo vòng kinh, ức chế co bóp tử cung, có tác dụng giữ thai.

 Trên tuyến vú: cùng với estrogen làm tăng sinh chùm nang tuyến vú, chuẩn bị cho tiết sữa dưới tác dụng của prolactin.

 Trên chuyển hóa: làm tăng đọng mỡ, làm giảm HDL và giảm tác dụng có lợi của estrogen trên chuyển hóa mỡ. Làm giảm tác dụng của aldosteron trên ống thận, giảm tái hấp thu Na+, do đó có thể gây tăng bài tiết bù aldosteron.

2.3.2. Chỉ định

 Phối hợp với estrogen dùng trong viên thuốc tránh thai

 Liệu pháp thay thế hormon sau thời kỳ mãn kinh. Thường phối hợp với estrogen để giảm nguy cơ ung thư vú, ung thư tử cung.

 Chỉ định khác: chảy máu tử cung cơ năng, lạc nội mạc tử cung, đau khi có kinh,....

2.3.3. Thận trọng và chống chỉ định

 Có thai, rối loạn đông máu

 Tăng lipid máu vì có thể làm tăng huyết áp ở một số bệnh nhân

2.3.4. Chế phẩm và liều lượng

Các progesteron được chia làm 2 nhóm:

Nhóm có 21 carbon: các thuốc có tác dụng chọn lọc và tác dụng tương tự progesteron nội sinh.

Nhóm có dẫn xuất từ 19 – nortestosteron: các thuốc có tác dụng progesteron mạnh, nhưng còn có tác dụng estrogen, androgen.. ( tác dụng này yếu), nên hay gây tác dụng không mong muốn.

+ Progesteron

Vô kinh: tiêm bắp liều duy nhất 50 - 100mg hay 5 - 10 mg/ngày x 6 - 8 ngày, dùng 8 - 10 ngày trước ngày có kinh dự đoán, kinh nguyệt sẽ có sau ngừng thuốc 48 - 72 giờ.

Chảy máu tử cung: tiêm bắp liều duy nhất 50 - 100mg hay 5 - 10mg/ngày x 6 ngày, máu sẽ ngừng chảy trong 6 ngày.

Giữ thai: tiêm 25 - 100mg/ngày x 15 ngày hay trong chuyển phôi dùng đến 8 - 16 tuần tuổi khi mà nhau thai tiết progesteron ổn định

Dung dịch dầu tiêm bắp ống 25mg/ml, 50mg/ml, 100mg/ml Gel bôi âm đạo : 4%, 8%

+ Medroxyprogesteron acetat

Vô kinh thứ phát uống 5 - 10mg/ngày x 5 - 10 ngày

Chảy máu tử cung cơ năng uống 5 -10mg/ngày bắt đầu từ ngày 16 đến 21 của chu kỳ.

Lạc nội mạc tử cung uống 10mg/lần, ngày 3 lần hay tiêm bắp 50mg/lần/tuần x 90 ngày

Ung thư tử cung uống 100 - 500mg/ngày bệnh ổn định duy trì 400mg/tháng Ung thư tuyến tiền liệt uống 100 - 500mg/ngày hay tiêm bắp 0,5g/tuần 1 lần Viên nén : 2,5mg, 5mg, 10mg, 50mg, 100mg

Ống tiêm : 100mg/ml, 400mg/ml, 500mg/2,5 ml

+ Hydroxyprogesteron caproat

Tác dụng mạnh gấp 7 lần progesteron và bền hơn

Rối loạn kinh nguyệt uống 1 viên/lần, ngày 2 – 3 lần, trong 6 ngày ( ngày 15 – 20 của chu kỳ kinh)

Đe dọa xảy thai tiêm bắp 125 – 250mg cho đến khi hết triệu chứng. Điều trị các rối loạn tiền mãn kinh tiêm bắp 125 - 250mg/tuần/lần Viên nén 5mg

Ống 1ml hay 2ml : 125mg, 250mg, 500mg

+ Các chế phẩm khác : Desogestrel, Norethylnodrel, Lynestrenol, L - norgestrel...(tham khảo cách dùng và liều dùng trong thuốc và biệt dược, dược thư quốc gia)

2.3.5. Thuốc kháng progesteron : các thuốc còn đang trong giai đoạn nghiên cứu

LƯỢNG GIÁ:

1. Trình bày tác dụng, chỉ định và chống chỉ định của hormon tuyến yên, tuyến giáp trạng, tuyến tụy.

2. Trình bày cách dùng và liều lượng của các chế phẩm hormon được sử dụng điều trị rối loạn hormon tuyến yên, tuyến giáp trạng, tuyến tụy.

3. Trình bày tác dụng, chỉ định, chống chỉ định của hormon tuyến vỏ thượng thận và sinh dục.

4. Trình bày cách dùng và liều lượng các chế phẩm hormon được sử dụng để điều trị khi rối loạn hormon thuộc tuyến vỏ thượng thận và tuyến sinh dục..

THUỐC VIÊN TRÁNH THAI

(Sinh viên tự nghiên cứu)

Mục tiêu:

1. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và chống chỉ định của các loại thuốc tránh thai đường uống.

2. Kể tên những thuốc tránh thai đường uống đang dùng nhiều tại Việt nam

1. Cơ sở sinh lý

Trong nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt, dưới tác dụng của hormon giải phóng FSH (FSH – RH) của vùng dưới đồi, tuyến yên bài tiết FSH làm cho nang trứng trưởng thành, tiết foliculin (oestrogen). Sau đó, vùng dưới đồi tiết hormon giải phóng LH (LH

– RH), làm tuyến yên bài tiết LH. Đến ngày thứ 14, khi FSH/LH đạt được tỷ lệ thích hợp thì buồng trứng sẽ phóng noãn. Nếu gặp tinh trùng, trứng sẽ thụ tinh và làm tổ.

Thuốc tránh thai gồm: thuốc tránh thai đường uống, thuốc tránh thai tiêm và thuốc tránh thai cấy dưới da. Trong bài này sẽ trình bày về thuốc tránh thai đường uống (thuốc viên tránh thai)

2. Các loại thuốc viên tránh thai

2.1. Thuốc tránh thai phối hợp

 Phối hợp oestrogen và progesteron tổng hợp. Các loại thuốc này đều dùng oestrogen là ethinylestradiol. Thuốc có chứa 50mcg ethinylestradiol được gọi là chuẩn, để phân biệt với loại “liều thấp” chỉ chứa 30 – 40mcg hoặc thấp hơn. Hàm lượng và bản chất progesteron phối hợp thì thay đổi, song thường dùng là 19 nortestosteron.

 Thuốc tránh thai phối hợp được chia 3 loại:

+ Loại 1 pha: là loại có hàm lượng hormon không thay đổi trong suốt chu kỳ như : eugynon, microgynon, marvelon, mercilon, femdene. ở Việt Nam chủ yếu dùng loại 1 pha.

+ Loại 2 pha và 3 pha: có hamg lượng progesteron tăng dần trong khi hàm lượng estrogen không thay đổi hoặc hơi tăng vào giữa chu kỳ. Loại 2 và 3 pha có tổng lượng progesteron thấp hơn loại 1 pha.

Thí dụ thuốc tránh thai 2 pha: tricyclen, tri – mulet, tri – novar, gracial… Thí dụ thuốc tránh thai 3 pha: logynon, trinordiol, triphasil, trilevlen…

2.1.1. Cơ chế tác dụng

 Tác dụng trung ương: theo cơ chế điều hòa ngược estrogen ức chế sự bài tiết FSH

– RH và LH – RH của vùng dưới đồi, dẫn đến tuyến yên giảm tiết FSH và LH, do đó các nang noãn kém phát triển và không có sự phóng noãn.

 Tác dụng ngoại biên : thuốc làm đặc chất nhày cổ tử cung, ngăn cản tinh trùng khó hoạt động, đồng thời thuốc làm nội mạc tử kém phát triển trứng không làm tổ được.

+ Tác dụng của estrogen:

Với liều 50 – 100mcg cho từ ngày thứ 5 của chu kỳ là đủ ức chế phóng noãn. Trên buồng trứng: làm ngừng phát triển nang trứng

Trên nội mạc tử cung: làm quá sản nội mạc tử cung (gây rong kinh)

Trên tử cung: làm tăng tiết các tuyến

Trên âm đạo: làm dầy thành và tróc vẩy, dễ gây nhiễm nấm candida và trichomonas

+ Tác dụng của progesteron:

Trên buồng trứng: làm ngừng phát triển, giảm thể tích. Trên nội mạc tử cung: làm teo niêm mạc

Tử cung mềm, cổ tử cung ít bài tiết gây đặc dịch nhày, tinh trùng khó chuyển động…

Do những tác dụng bất lợi của mỗi hormon nên khi phối hợp sẽ đảm bảo cho tử cung, âm đạo ít thay đổi so với bình thường

Sau ngừng thuốc chu kinh bình thường trở lại đạt 98% các trường hợp

2.1.2. Tác dụng dược lý

 Trên buồng trứng: ức chế chức phận buồng trứng, nang trứng không phát triển và dùng lâu buồng trứng nhỏ. Khi ngừng thuốc, khoảng 75% sẽ phóng noãn trở lại ở chu kỳ đầu, 97% trong chu kỳ 3 và 2% vô kinh sau vài năm.

 Trên tử cung : sau thời gian dùng lâu, có thể gây quá sản tử cung và hình thành polyp.

 Trên vú: thuốc có estrogen gây kích thích, nở vú

– Trên máu: đã xảy ra huyết khối tắc mạch. Có thể do tăng các yếu tố đông máu VII, VIII, IX, X và làm giảm antithrombin III.

 Trên chuyển hóa: oestrogen làm tăng triglycerid tăng cholesterol, phospholipid, tăng HDL, giảm LDL

– Trên chuyển hóa đường: giảm hấp thu đường qua tiêu hóa

 Da: làm tăng sắc tố da, tăng bã nhờn, trứng cá (do progesteron)

2.1.3. Tác dụng không mong muốn

 Biểu hiện nhẹ:

+ Buồn nôn, đau vú, kinh nhiều, phù do oestrogen trong thuốc ( thay thuốc có nhiều progesteron)

+ Nhức đầu nhẹ, thoáng qua, đôi khi có đau nửa đầu (thay thuốc)

+ Vô kinh có thẻ xẩy ra (thay thuốc)

 Biểu hiện trung bình: nên ngừng thuốc

+ Kinh nhiều (thay bằng loại 2, 3 pha)

+ Tăng cân

+ Da sẫm màu

+ Trứng cá

+ Rậm lông

+ Nhiễm khuẩn âm đạo