Các Nghiên Cứu Sau Khi Vắc Xin Được Cấp Giấy Phép

nghiên cứu, cần xác định rõ tiêu chuẩn chọn vào loại ra. Do vậy đề cương phải nói rõ sẽ làm những loại xét nghiệm nào hoặc khám sàng lọc như thế nào để tuyển chọn đối tượng. Không chỉ thăm khám lâm sàng và xét nghiệm, các đối tượng nghiên cứu cần được kiểm tra tiền sử để đảm bảo chắc chắn không mắc và không có tiền sử suy giảm miễn dịch. Những đối tượng có nguy cơ lây nhiễm cao cũng nên loại khỏi nghiên cứu.

Ngoài việc thăm khám sàng lọc, các đối tượng cần phải đồng ý tham gia và ký vào phiếu chấp thuận. Chấp thuận không có nghĩa là chỉ đơn giản là đối tượng được thông báo và giải thích để ký vào phiếu chấp thuận mà là một quá trình truyền thông liên tục giữa các đối tượng tham gia nghiên cứu và nghiên cứu viên về tất cả các thông tin liên quan đến nghiên cứu trong suốt quá trình để các đối tượng có thể tự quyết định tiếp tục tham gia hay từ chối. Trong Bộ luật các Qui định của liên bang - Mỹ đã có các yêu cầu về các thông tin bắt buộc trong phiếu chấp thuận và qui trình lấy chấp thuận. Các yêu cầu bắt buộc trong phiếu chấp thuận bao gồm: (1) mục tiêu, qui trình và nội dung của đề cương; (2) lợi ích và nguy cơ khi tham gia nghiên cứu; (3) thông tin về các vắc xin hiện có (4) thông tin chi tiết để liên lạc với nghiên cứu viên; (5) khẳng định sự tham gia của đối tượng là tình nguyện và có thể ngừng tham gia nghiên cứu bất cứ lúc nào; (6) thông báo quyền lợi của những người tham gia, nếu có; (7) khẳng định giữ bí mật các thông tin; (8) khả năng bồi thường và điều trị y tế nếu bị bệnh. Điều quan trọng là các thông tin trong phiếu chấp thuận phải đơn giản, dễ hiểu và sử dụng ngôn ngữ của các đối tượng tham gia. Đối với đối tượng nghiên cứu là trẻ em, các phiếu chấp thuận tham gia thường phải có sự đồng ý của cha mẹ hoặc người bảo hộ trừ khi trẻ có khả năng hiểu hoàn toàn nội dung và tự quyết định được có tham gia nghiên cứu hay không. Các nghiên cứu viên, nhà tài trợ và các Hội đồng y đức phải có trách nhiệm hơn trong những nghiên cứu liên quan đến trẻ em và phải đảm

bảo giảm thiểu các yếu tố nguy cơ, cha mẹ hoàn toàn hiểu rõ về nghiên cứu và hoàn toàn tự nguyện tham gia nghiên cứu.

1.6.3. Phân nhóm

Phân nhóm ngẫu nhiên là phương pháp quan trọng để giảm sai lệch trong thử nghiệm vắc xin. Trước khi phân nhóm phải có kế hoạch về tỷ lệ phân hai nhóm bằng nhau hay khác nhau và kế hoạch phân ngẫu nhiên. Các nghiên cứu thử nghiệm thường giữ tỷ lệ đồng đều khi chỉ có hai nhóm vắc xin và giả dược. Trong các nghiên cứu thử nghiệm một nhóm không tiêm vắc xin so sánh với nhiều nhóm tiêm vắc xin, có nhiều ý kiến khác nhau về tỷ lệ đối tượng giữa các nhóm bằng nhau hay không bằng nhau. Trên khía cạnh đạo đức người ta cho rằng số lượng ở nhóm không tiêm vắc xin nên ít hơn các nhóm tiêm vắc xin. Mặt khác nếu cỡ mẫu các nhóm không đều nhau, qui trình phân ngẫu nhiên sẽ dễ dàng hơn.

Gán mã phân tầng là khi các đối tượng được phân đồng đều vào các nhóm nhỏ hơn tuỳ theo các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh sẽ phòng được bằng vắc xin. Ví dụ có thể phân tầng nhóm đối tượng trẻ và già. Đây là phương pháp được cho là làm tăng đặc tính tương đồng giữa các nhóm so sánh. Phương pháp này còn giúp làm giảm sai lệch trong những thử nghiệm với cỡ mẫu nhỏ, đặc biệt khi các đối tượng nghiên cứu rất khác nhau về nguy cơ mắc bệnh. Do vậy phương pháp này không chỉ được ứng dụng trong những thử nghiệm phương pháp điều trị bệnh nhân mà còn trong những thử nghiệm vắc xin có cỡ mẫu nhỏ vì mặc dù cỡ mẫu nhỏ nhưng cũng có nhiều ưu điểm so với thử nghiệm ngẫu nhiên trên qui mô lớn.

Gán mã khối cũng thường được ứng dụng trong các thử nghiệm qui mô nhỏ. Với phương pháp này mã số của vắc xin và giả dược sẽ được phân thành từng khối có thể khối bốn mã số hoặc khối sáu mã số. Các đối tượng được phân liên tiếp theo các khối như vậy sẽ đảm bảo trong từng khối số đối tượng

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 163 trang tài liệu này.

tiêm vắc xin và giả dược là như nhau. Ví dụ với khối bốn mã số sẽ có liên tục hai đối tượng thuộc nhóm vắc xin, hai đối tượng thuộc nhóm giả dược.

1.6.4. Giai đoạn giám sát

Các thử nghiệm vắc xin phải theo dõi giám sát bốn loại tình trạng bệnh cơ bản. Thứ nhất, hệ thống giám sát phải giám sát sự xuất hiện của bệnh mà vắc xin dự kiến phòng. Hệ thống giám sát này phải đảm bảo thu thập đầy đủ các thông tin một cách hệ thống khi bệnh xuất hiện và đối tượng ở cả hai nhóm vắc xin và giả dược phải được chẩn đoán và điều trị như nhau khi có bệnh. Do vậy giám sát mù kép là phương pháp tin cậy và hiệu lực nhất đảm bảo không sai lệch.

Thứ hai, phải giám sát để phát hiện các tác dụng bất lợi sau tiêm/uống vắc xin. Tất cả các vắc xin trước khi thử nghiệm trên người đã được nghiên cứu về các tác dụng phụ có thể xảy ra sau khi uống/tiêm vắc xin. Do vậy các đối tượng nghiên cứu phải được giám sát để phát hiện các tác dụng bất lợi dự kiến có thể xảy ra và những tác dụng bất lợi khác.

Thứ ba, đáp ứng miễn dịch đối với vắc xin phải được giám sát. Nếu vắc xin chứng minh hiệu lực phòng bệnh đánh giá đáp ứng miễn dịch có thể cho phép đánh giá mối quan hệ giữa mức độ đáp ứng và mức độ bảo vệ.

Thứ tư, cần phải giám sát những diễn biến của bệnh mà vì nó đối tượng nghiên cứu phải ngừng tham gia nghiên cứu như tử vong hoặc từ chối tiếp tục tham gia do mắc bệnh. Tử vong không chỉ là một nguyên nhân làm đối tượng không thể tiếp tục tham gia mà có thể là biến chứng nặng của bệnh. Hơn thế tất cả các sự kiện này làm cho mất cân bằng về thời gian giám sát giữa những đối tượng tiếp tục tham gia và các đối tượng không tiếp tục tham gia, do vậy khi phân tích phải tính cả giai đoạn có nguy cơ mắc bệnh. Nếu xu hướng không tiếp tục tham gia nghiên cứu xảy ra nhiều ở một trong hai nhóm sẽ tạo ra sự khác biệt khi so sánh tỷ lệ mắc bệnh ở cả hai nhóm.

Mức độ nặng nhẹ của các bệnh phát hiện được phụ thuộc vào cách thiết kế hệ thống giám sát. Giám sát thụ động thông qua việc bệnh nhân đến khám tại các cơ sở y tế là một phương pháp đơn giản, tiêt kiệm kinh phí. Tuy nhiên, với phương pháp này, chỉ có những bệnh nhân có dấu hiệu bệnh nặng hoặc những bệnh nhân có điều kiện thuận lợi để tiếp cận cơ sở y tế như những bệnh nhân có bảo hiểm y tế mới được phát hiện và ghi nhận trong hệ thống giám sát. Giám sát chủ động bằng cách sắp xếp lịch thăm từng đối tượng nghiên cứu dù có bệnh hay không sẽ phát hiện được bệnh ở các mức độ khác nhau thậm chí cả những trường hợp có bệnh nhưng không có triệu chứng. Như vậy giám sát chủ động có ưu điểm hơn vì có thể phát hiện được nhiều trường hợp bệnh hơn kể cả những trường hợp bệnh nhẹ. Trong một số địa điểm nghiên cứu nghiên cứu vắc xin tại Matlab, Bangladesh, khi so sánh hệ thống giám sát thụ động và chủ động cho thấy rằng chỉ có 6% trường hợp tiêu chảy được phát hiện thông qua hệ thống giám sát chủ động tại các cơ sở y tế. Tuy nhiên, giám sát thụ động tốn kém về con người, thời gian và tiền bạc hơn giám sát chủ động.

Mặc dù vậy phụ thuộc vào mục đích của thử nghiệm mà nhiều thử nghiệm chỉ thiết kế hệ giám sát thụ động. Ở những nghiên cứu này mục đích là đánh giá hiệu lực bảo vệ của vắc xin đối với bệnh nặng, do vậy những trường hợp bệnh được phát hiện tại nhà lại không được coi là trường hợp bệnh nặng do không phải đến điều trị tại cơ sở y tế. Ví dụ thử nghiệm đánh giá hiệu lực đối với bệnh nặng của vắc xin tả hoặc vắc xin toàn tế bào ho gà dựa vào hệ thống giám sát thụ động lại có ý nghĩa nhiều hơn giám sát chủ động.

Thời gian giám sát phải được thiết kế thích hợp đảm bảo trả lời câu hỏi nghiên cứu. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên địa điểm nghiên cứu sẽ giúp các nhà nghiên cứu có cơ hội để đánh giá thời gian bảo vệ của vắc xin thông qua giám sát dài hạn. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu không thể kéo dài

thời gian giám sát đơn thuần chỉ để tăng tỷ lệ mắc tích luỹ của bệnh phòng được bằng vắc xin nghiên cứu và nhờ vậy có thể giảm được cỡ mẫu.

Để thu thập thông tin về các tác dụng phụ, tác dụng bất lợi nhiều thử nghiệm giới hạn thời gian giám sát trong giai đoạn ngắn, ngay sau khi tiêm/uống vắc xin mặc dù những giám sát dài hạn có thể cho những kết quả của những tác dụng phụ xuất hiện muộn. Tương tự với giám sát về đáp ứng miễn dịch, các thử nghiệm lâm sàng thường đưa ra những kết quả đánh giá đáp ứng miễn dịch ngắn hạn ngay sau khi tiêm vắc xin để xem vắc xin có tạo mức đáp ứng miễn dịch bảo vệ mong muốn không, nhưng những đánh giá đáp ứng miễn dịch dài hạn có thể cho những kết quả về mức độ miễn dịch giảm dần theo thời gian.

Thời gian thử nghiệm có thể giảm nếu có những tác dụng bất lợi trầm trọng xuất hiện trong khi uống/tiêm vắc xin, có chống chỉ định tăng liều hoặc có lợi rõ rệt về sức khoẻ ở nhóm sử dụng vắc xin thì vấn đề về đạo đức cần được xem xét. Thông thường các nghiên cứu viên thường mong muốn kéo dài thời gian nghiên cứu để có những kết quả bảo vệ dài hạn của vắc xin nhưng những quyết định dừng hay kéo dài nghiên cứu được giao cho hội đồng khoa học những người hoàn toàn không tham gia nghiên cứu mà đứng về quyền lợi của đối tượng tham gia nghiên cứu chịu trách nhiệm giám sát nghiên cứu.

1.6.5. Các nghiên cứu sau khi vắc xin được cấp giấy phép

Sau khi vắc xin được cấp giấy phép lưu hành trên thị trường, cần tiếp tục giám sát các tác dụng bất lợi và mức độ bảo vệ của cộng đồng trên cộng đồng vì trên thực tế khi đưa các vắc xin vào sử dụng sẽ có nhiều loại đối tượng hơn trong các giai đoạn thử nghiệm nên hiệu lực bảo vệ của vắc xin có thể thay đổi.

Mặt khác, khi sản xuất vắc xin hàng loạt có thể có những lô vắc xin không đạt yêu cầu, không những không có tác dụng bảo vệ mà còn gây hại cho sức khoẻ cho cộng đồng. Sự kiện này đã xảy ra đối với lô vắc xin bại liệt Salk do có sự cố trong quá trình sản xuất, vắc xin đã gây liệt cho những người tiêm vắc xin này trong những năm năm mươi. Một số các vắc xin không có lỗi trong quá trình sản xuất những công thức hoặc liều dùng không phù hợp khi sử dụng trên qui mô lớn. Vắc xin bại liệt uống Sabin là một ví dụ. Lịch uống của vắc xin này trên trẻ em Mỹ lại không có hiệu lực bảo vệ khi áp dụng cho trẻ ở các nước kém phát triển hơn. Ngoài ra, hiệu giá kháng thể của ba typ huyết thanh có trong vắc xin cần phải thay đổi do nghiên cứu sau khi vắc xin được cấp giấy phép phát hiện ra vắc xin này không đem lại mức hiệu giá kháng thể đủ để bảo vệ cho những trẻ tại các nước đang phát triển. Do vậy vắc xin này đã được khuyến nghị phải tăng liều vắc xin đối với những trẻ sống ở khu vực đang phát triển.

Một trong các lý do cần phải giám sát sau khi vắc xin được cấp giấy phép vì một số tác dụng bất lợi tiềm tàng không phát hiện được trong thử nghiệm giai đoạn III nhưng được phát hiện khi sử dụng rộng rãi trong cộng đồng và trong thời dài. Vắc xin bất hoạt phòng cúm lợn trước khi được phê duyệt đã được thử nghiệm và chứng minh tính an toàn, nhưng khi sử dụng qui mô lớn hơn đã cho thấy có mối liên hệ hiếm gặp giữa hội chứng Guillain- Barré và tiêm vắc xin. Ngoài ra, một số các vấn đề có thể gặp phải khi đưa vắc xin sử dụng trên thị trường như việc bảo quản và cách tiêm/uống vắc xin không đúng có thể làm giảm hiệu lực bảo vệ của vắc xin. Tiêm/uống đồng thời với một số các vắc xin khác hoặc thuốc khác có thể làm giảm hiệu lực của vắc xin. Sử dụng vắc xin trên qui mô lớn có thể làm hiệu lực bảo vệ của vắc xin cao hơn giai đoạn III.

- Nghiên cứu đánh giá trước sau là thiết kế nghiên cứu đơn giản nhất giám sát tỷ lệ mắc bệnh hoặc các tác dụng phụ trên toàn thể cộng đồng trước và sau khi vắc xin được đưa vào thị trường. Đây là đánh giá gián tiếp ảnh hưởng của vắc xin vì thiết kế này không trực tiếp so sánh nhóm tiêm/uống vắc xin và nhóm không sử dụng vắc xin. Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là không so sánh với nhóm không sử dụng vắc xin nên không chắc chắn những thay đổi về tỷ lệ mắc là do vắc xin hay do thay đổi về dịch tễ học của bệnh hay do phương pháp giám sát không chặt chẽ hay do các can thiệp khác được triển khai đồng thời với vắc xin hoặc thậm chí do định nghĩa hoặc tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thay đổi.

- Nghiên cứu thuần tập có đối chứng có thể sử dụng để đánh giá trực tiếp hiệu quả sử dụng vắc xin. Các nhóm so sánh có thể được đánh giá tỷ lệ mắc bệnh và các tác dụng bất lợi thông qua giám sát dọc sau khi sử dụng vắc xin. Ưu điểm của phương pháp này là có thể cho phép phân tích đánh giá nhiều bệnh mà chỉ cần tiến hành một nghiên cứu. Hạn chế của phương pháp này là để có lực mẫu thích hợp đánh giá hiệu lực của vắc xin, cần phải có đủ số lượng ca bệnh. Do vậy, phương pháp này thích hợp với những bệnh có thể xảy ra thường xuyên hoặc xảy ra ngay sau tiêm vắc xin. Đối với các nghiên cứu sau khi các vắc xin được phê duyệt tập trung vào các tác dụng phụ hiếm gặp hoặc tiềm tàng, thiết kế thuần tập thường không được áp dụng.

- Nghiên cứu ca bệnh - chứng: Khi bệnh nghiên cứu hiếm gặp hoặc xảy ra sau khi uống vắc xin trong thời gian dài, nghiên cứu ca bệnh-chứng là phù hợp và khả thi nhất. Với thiết kế này, các nhóm hình thành không dựa trên cơ sở có tiêm/uống vắc xin hay không mà dựa trên sự xuất hiện bệnh (ca bệnh) và không xuất hiện bệnh (chứng). Ca bệnh và ca chứng không mẫu thuẫn với việc có sử dụng vắc xin hay không thông qua khai thác tiền sử.

Thiết kế nghiên cứu ca bệnh - chứng có một số ưu điểm do số ca bệnh liên kết trực tiếp với thiết kế nghiên cứu nên thiết kế này rất phù hợp với những tác dụng phụ hiếm gặp hoặc tiềm tàng trong thời gian dài sau sử dụng vắc xin. Mặt khác các nghiên cứu viên có thể chủ động quyết định chọn số lượng ca chứng trên một ca bệnh để có tỷ lệ lý tưởng nhất và có thể chủ động thiết kế lực mẫu tối đa để có thể phát hiện những mối liên hệ với việc sử dụng vắc xin hoặc có thể giảm cỡ mẫu hoặc thậm chí chủ động giảm các chi phí không cần thiết trong quá trình điều tra. Nhược điểm của thiết kế này là không cung cấp thông tin về tỷ lệ mắc bệnh giữa nhóm vắc xin và giả dược do vậy không tính toán trực tiếp hiệu lực bảo vệ của vắc xin và thiết kế này chỉ cho kết quả phân tích về một bệnh hoặc một tác dụng bất lợi do vắc xin. Một số các nghiên cứu đã ứng dụng thiết kế ca bệnh - chứng đã cho những kết quả đánh giá rất hiệu quả về hiệu lực bảo vệ của vắc xin Hib và phế cầu sau khi được cấp giấy phép.

- Các thiết kế nghiên cứu khác: Hiệu quả của vắc xin có thể đánh giá thông qua các cuộc điều tra để đánh giá tỷ lệ bao phủ của vắc xin trên đối tượng đích. Tại cuộc điều tra, các đối tượng được hỏi về ngày tiêm/uống vắc xin và ngày xuất hiện bệnh. Đặc điểm của thiết kế này là tập trung vào các nhóm đối tượng đã tiêm/uống vắc xin và nhóm không tiêm/uống vắc xin tại thời điểm điều tra và hiệu lực bảo vệ của vắc xin sẽ được tính toán trên những đối tượng được điều tra mà không tính đến những đối tượng đã tử vong hoặc chuyển chỗ ở trước thời điểm điều tra.