Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn chất curcumin nhằm cải thiện độ tan trong nước hướng ứng dụng trong dược phẩm - 2

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT



STT

Ký hiệu

Chú giải

1.

13C-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy)

2.

1H-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy)

3.

Ac

Acetyl (CH3CO-)

4.

AR

Hóa chất tiêu chuẩn phân tích (Analytical reagent)

5.

BDMC

Bisdemethoxycurcumin (curcumin III)

6.

COSY

Phổ tương quan (Correlation spectroscopy)

7.

CTCT

Công thức cấu tạo

8.

CTPT

Công thức phân tử

9.

DCC

N,NƟ-Dicyclohexylcarbodiimid

10.

DCM

Dicloromethan

11.

DCU

N,NƟ-Dicyclohexylurea

12.

dd

Dung dịch

13.

DDMC

Di-O-Demethylcurcumin

14.

DEPT

Phổ DEPT (distortionless enhancement by polarization transfer)

15.

DMAP

4-Dimethylaminopyridin

16.

DMC

Demethoxycurcumin (curcumin II)

17.

DMEM

Môi trường nuôi cấy Dulbecco (DulbeccoƟs Modified EagleƟs Medium)

18.

DMF

Dimethylformamid

19.

DMSO

Dimethyl sulfoxid

20.

DPPH

1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl

21.

đvC

Đơn vị carbon

22.

EPP

Ethyl phenylpropiolat

23.

eq

Đương lượng (Equivalent)

24.

Et

Ethyl (C2H5-)

25.

FBS

Huyết thanh bào thai bò (Fetal bovine serum)

26.

H %

Hiệu suất phản ứng (%)

27.

Hela

Dòng tế bào ung thư tử cung ở người (Human cervix carcinoma cell lines)

28.

HEPES

Acid 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonic

29.

HepG2

Dòng tế bào ung thư gan ở người (Human hepatocellular carcinoma cell lines)

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 442 trang tài liệu này.

Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn chất curcumin nhằm cải thiện độ tan trong nước hướng ứng dụng trong dược phẩm - 2


30.

HIV

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human immunodeficiency virus)

31.

HL-60

Dòng tế bào ung thư bạch cầu ở người (Human leukemia cell lines)

32.

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid chromatography)

33.

HMBC

Phổ tương quan đa liên kết dị nhân (Heteronuclear multiple bond correlation)

34.

HSQC

Phổ tương quan đơn lượng tử dị nhân (Heteronuclear single quantum coherence)

35.

IC50

Nồng độ ức chế 50 % đối tượng thử (Inhibition concentration at 50 %)

36.

IPA

Isopropanol

37.

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)


38.


IUPAC

Danh pháp Hóa học theo Liên minh Quốc tế về Hóa học thuần túy và Hóa học ứng dụng (International Union of Pure and Applied Chemistry Nomenclature)

39.

K562

Dòng tế bào ung thư bạch cầu cấp ở người (Human

myelogenous leukemia cell lines)

40.

KL

Khối lượng

41.

LD100

Liều thấp nhất gây chết 100 % động vật thí nghiệm

42.

LD50

Liều gây chết 50 % động vật thí nghiệm

43.

L-NMMA

NG-methyl-L-arginin acetat

44.

logP

Hệ số phân bố dầu nước

45.

LPS

Lipopolysaccharid

46.

MCF7

Các dòng tế bào ung thư vú ở người (Human breast carcinoma cell lines)

47.

Me

Methyl (CH3-)

48.

MS

Phổ khối lượng (Mass spectrometry)

49.

MTT

3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazoli bromid

50.

OD

Mật độ quang học (Optical density)

51.

PEG

Polyethylen glycol


52.


PH1

Dimethyl 3,3-bis((E)-3-(3-methoxy-4-(2-methoxy-2- oxoethoxy)phenyl)acryloyl)pentandioat

(4,4,O,OƟ-tetra(methoxycarbonyl-methyl)curcumin)


53.


PH2

Diethyl 3,3-bis((E)-3-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3- methoxyphenyl)acryloyl)pentandioat

(4,4,O,OƟ-tetra(ethoxycarbonyl-methyl)curcumin)



54.


PH3

Acid 3,3-bis((E)-3-(4-(carboxymethoxy)-3- methoxyphenyl)acryloyl)pentandioic

(4,4,O,OƟ-tetra(carboxymethyl)curcumin)


55.


PH4

Natri 3,3-bis((E)-3-(4-(carboxylatomethoxy)-3- methoxyphenyl)acryloyl)pentandioat

(Tetranatri 4,4,O,OƟ-tetra(carboxylatomethyl)curcumin)


56.


PH5

Natri 2,2'-((((1E,6E)-3,5-dioxohepta-1,6-dien-1,7-diyl)bis(2-

methoxy-4,1-phenylen))bis(oxy))bis(ethan-1-sulfonat) (Dinatri O,OƟ-bis(2-sulfonatoethyl)curcumin)


57.


PH6

(1E,6E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(4-(2-

hydroxyethoxy)-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-dien-3,5-dion (Mono-O-(2-hydroxyethyl)curcumin)


58.


PH7

(1E,6E)-1,7-bis(4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxyphenyl)hepta- 1,6-dien-3,5-dion

(Di-O-(2-hydroxyethyl)curcumin)


59.


PH8

Acid 5-(2-(4-((1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,5- dioxohepta-1,6-dien-1-yl)-2-methoxyphenoxy)ethoxy)-5- oxopentanoic

(Mono-O-(2-(glutaryloxy)ethyl)curcumin)


60.


PH9

Acid 4-(2-(4-((1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,5- dioxohepta-1,6-dien-1-yl)-2-methoxyphenoxy)ethoxy)-4- oxobutanoic

(mono-O-(2-(succinyloxy)ethyl)curcumin)


61.


PH10

Natri 4-(2-(4-((1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,5- dioxohepta-1,6-dien-1-yl)-2-methoxyphenoxy)ethoxy)-4- oxobutanoat

(Muối dinatri mono-O-(2-(succinyloxy)ethyl)curcumin)


62.


PH11

2-(4-((1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,5-dioxohepta- 1,6-dien-1-yl)-2-methoxyphenoxy)ethyl dihydrophosphat

(2-(curcumin-O-yl)ethyl dihydrophosphat)


63.


PH12

Natri 2-(4-((1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,5-

dioxohepta-1,6-dien-1-yl)-2-methoxyphenoxy)ethyl phosphat (Muối natri của 2-(curcumin-O-yl)ethyl dihydrophosphat)


64.


PH13

Muối natri 2-(4-((1E,6E)-7-(4-(2-hydroxyethoxy)-3- methoxyphenyl)-3,5-dioxohepta-1,6-dien-1-yl)-2- methoxyphenoxy)ethyl sulfat

(Natri 2-(O-(2-hydroxyethyl)-curcumin)ethyl sulfat)



65.


PH14

5,5'-((((((1E,6E)-3,5-dioxohepta-1,6-dien-1,7-diyl)bis(2- methoxy-4,1-phenylen))bis(oxy))bis(ethan-2,1- diyl))bis(oxy))bis(5-oxopentanoic acid)

(Di-O-(2-(glutaryloxy)ethyl)curcumin)


66.


PH15

4,4'-((((((1E,6E)-3,5-dioxohepta-1,6-dien-1,7-diyl)bis(2- methoxy-4,1-phenylen))bis(oxy))bis(ethan-2,1- diyl))bis(oxy))bis(4-oxobutanoic acid)

(Di-O-(2-(succinyloxy)ethyl)curcumin)


67.


PH16

((((1E,6E)-3,5-dioxohepta-1,6-dien-1,7-diyl)bis(2-methoxy-4,1- phenylen))bis(oxy))bis(ethan-2,1-diyl)bis(2-amino-3- methylbutanoat)

(Di-O-(2-(ւ-valinoyloxy)ethyl)curcumin)

68.

RAW 264.7

Dòng đại thực bào chuột 264.7

69.

Rf

Hệ số lưu giữ (Retention factor)

70.

ROS

Gốc oxy hóa tự do (Reactive oxygen species)

71.

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation)

72.

SA

Khả năng trung hòa/quét dọn gốc oxy hóa tự do (Scavenging activity)

73.

SC50

Nồng độ trung hòa/quét dọn được 50 % gốc tự do (Scavenging concentration at 50 %)

74.

SD

Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

75.

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

76.

SOD

Superoxid-dismutase

77.

SP

Sản phẩm

78.

SRB

Sulforhodamin B

79.

t1/2

Thời gian bán thải

80.

Boc

tert-Butyloxycarbonyl

81.

TCA

Acid tricloroacetic

82.

THF

Tetrahydrofuran

83.

TLTK

Tài liệu tham khảo

84.

tonc

Nhiệt độ nóng chảy

85.

UV

Phổ tử ngoại (Ultraviolet spectroscopy)

86.

ν̃max

Số sóng

87.

V

Thể tích

88.

Ł

Độ chuyển dịch hóa học

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Bảng giá trị pKa của phân tử curcumin 4

Bảng 2.1. Nguyên vật liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 43

Bảng 2.2. Danh mục dụng cụ, thiết bị sử dụng 45

Bảng 2.3. Bảng phân loại độ tan một chất theo Dược điển Việt Nam V 53

Bảng 3.1. Các kết quả tổng hợp các dẫn chất của curcumin 83

Bảng 3.2. Kết quả phổ IR các dẫn chất của curcumin 84

Bảng 3.3. Kết quả phổ MS các dẫn chất của curcumin 85

Bảng 3.4. Kết quả phổ 1H-NMR các dẫn chất PH6, PH8 - PH12 85

Bảng 3.5. Các kết quả phân tích phổ 1H-NMR các dẫn chất PH1-PH4, PH5, PH7,

và PH13 - PH16 86

Bảng 3.6. Kết quả phổ 13C-NMR các dẫn chất PH3, PH4, PH7, PH14 và PH15 ..86 Bảng 3.7. Kết quả phổ 13C-NMR các dẫn chất PH6 và PH8 - PH12 87

Bảng 3.8. Kết quả xác định độ tan các dẫn chất mới của curcumin 88

Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa của các dẫn chất 89

Bảng 3.10. Khả năng ức chế sản sinh NO lên dòng tế bào RAW 264.7 và tác động của mẫu nghiên cứu đến sự sống sót của tế bào RAW 264.7 90

Bảng 3.11. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các dẫn chất (µM) 91

Bảng 3.12. Kết quả so sánh hoạt tính sinh học các dẫn chất được lựa chọn (µM)...92 Bảng 3.13. Kết quả docking Maestro trên đích COX-1 (PDB ID: 6Y3C) 94

Bảng 3.14. Kết quả docking Maestro trên đích MCF-7 (PDB ID: 4XO6) 95

Bảng 3.15. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng tạo PH6 99

Bảng 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng tới phản ứng tạo PH6 100

Bảng 3.17. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất phản ứng 100

Bảng 3.18. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi DMF thêm vào 101

Bảng 3.19. Các thông số tốt nhất cho quy trình tổng hợp PH6 101

Bảng 3.20. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ tác nhân tới hiệu suất phản ứng ở quy mô 5 g/ mẻ 102

Bảng 3.21. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của cách thức nạp tác nhân tới hiệu suất phản ứng ở quy mô 5 g/ mẻ 103

Bảng 3.22. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp PH6 ở quy mô 5 g/mẻ 104

Bảng 3.23. Bảng tóm tắt kết quả khảo sát phản ứng, xây dựng quy trình và nâng quy mô tổng hợp PH6 105

Bảng 3.24. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol tới hiệu suất phản ứng tạo

PH6 108

Bảng 3.25. Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng tạo PH9 108

Bảng 3.26. Kết quả khảo sát thời gian phản ứng tạo PH9 109

Bảng 3.27. Bảng tổng hợp các thông số tốt nhất cho quy trình tổng hợp PH9 109

Bảng 3.28. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp PH9 ở quy mô 2 g/mẻ 111

Bảng 3.29. Bảng tóm tắt kết quả khảo sát phản ứng, xây dựng quy trình và nâng quy mô tổng hợp PH9 112

Bảng 3.30. Kết quả sắc ký lớp mỏng của dẫn chất PH9 thu được ở quy mô 20 g/mẻ

.................................................................................................................................113

Bảng 3.31. Kết quả hàm lượng PH9 theo phương pháp chuẩn hóa diện tích 113

Bảng 3.32. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của PH9 114

Bảng 3.33. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở của dẫn chất tiềm năng 115

Bảng 3.34. Kết quả độ tan của curcumin và PH9 tại các môi trường pH khác nhau

.................................................................................................................................115

Bảng 3.35. Kết quả log DpH của PH9 tại các môi trường pH khác nhau 116

Bảng 3.36. Độ sưng phù của tai theo thời gian 117

Bảng 3.37. Số lượng chuột chết, biểu hiện bên ngoài khi uống mẫu 118

Bảng 3.38. Kết quả theo dõi khối lượng của chuột ở các lô 119

Bảng 4.1. Bảng kết quả phân tích phổ 1H-NMR, 13C-NMR và DEPT của PH9 146

Bảng 4.2. Kết quả phổ hai chiều HSQC và HMBC của dẫn chất PH9 147

Bảng 4.3. Bảng kết quả đánh giá tác dụng sinh học các dẫn chất curcumin theo vị trí biến đổi 157

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ


Sơ đồ 2.1. Tổng hợp dẫn chất acid carboxylic của curcumin và tạo muối natri carboxylat 48

Sơ đồ 2.2. Sơ đồ tổng hợp muối dinatri O,OƟ-bis(2-sulfonatoethyl)curcumin (PH5)

...................................................................................................................................48

Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các dẫn chất mono-O-(2-hydroxyethyl)curcumin (PH6) và di-

O-(2-hydroxyethyl)curcumin (PH7) 49

Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp mono-O-(2-(glutaryloxy)ethyl)curcumin (PH8) 49

Sơ đồ 2.5. Sơ đồ tổng hợp mono-O-(2-(succinyloxy)ethyl)curcumin (PH9) và muối natri mono-O-(2-(succinyloxy)ethyl)curcumin (PH10) 49

Sơ đồ 2.6. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất PH11 và tạo muối PH12 50

Sơ đồ 2.7. Sơ đồ phản ứng tổng hợp muối sulfat PH13 từ PH7 50

Sơ đồ 2.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp diester glutarat PH14 từ PH7 50

Sơ đồ 2.9. Sơ đồ tổng hợp các diester của di-O-(2-hydroxyethyl)curcumin 51

Sơ đồ 2.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất lai hóa của PH7 với valin 51


Sơ đồ 3.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH1 64

Sơ đồ 3.2. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH2 65

Sơ đồ 3.3. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH3 từ PH1 65

Sơ đồ 3.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH3 từ PH2 66

Sơ đồ 3.5. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH4 67

Sơ đồ 3.6. Sơ đồ tổng hợp muối natri 2-bromoethansulfonat 67

Sơ đồ 3.7. Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn chất PH5 68

Sơ đồ 3.8. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH6 sử dụng tác nhân 2-bromoethanol 69

Sơ đồ 3.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH7 với tác nhân 2-bromoethanol 70

Sơ đồ 3.10. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH8 71

Sơ đồ 3.11. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH9 72

Sơ đồ 3.12. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH10 73

Sơ đồ 3.13. Sơ đồ tổng hợp PH11 từ PH6 bằng acid phosphoric 74

Sơ đồ 3.14. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH11 từ PH6 bằng phosphoryl oxyclorid ...75

Sơ đồ 3.15. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH12 76

Sơ đồ 3.16. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH13 77

Sơ đồ 3.17. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH14 78

Sơ đồ 3.18. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH15 79

Sơ đồ 3.19. Sơ đồ phản ứng tổng hợp N-Boc-valin 80

Sơ đồ 3.20. Sơ đồ tổng hợp TG3 81

Sơ đồ 3.21. Sơ đồ loại nhóm Boc từ N-Boc-valin- bis-O-(2-hydroxyethyl)curcumin

...................................................................................................................................82

.....

⇦ Trang trước - Trang tiếp theo ⇨

Ngày đăng: 23/03/2024