Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn chất curcumin nhằm cải thiện độ tan trong nước hướng ứng dụng trong dược phẩm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HIỀN

NGHIÊN CỨU BÁN TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT CURCUMIN

NHẰM CẢI THIỆN ĐỘ TAN TRONG NƯỚC HƯỚNG ỨNG DỤNG TRONG DƯỢC PHẨM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 442 trang tài liệu này.

HÀ NỘI, NĂM 2021

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HIỀN

NGHIÊN CỨU BÁN TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT CURCUMIN

NHẰM CẢI THIỆN ĐỘ TAN TRONG NƯỚC HƯỚNG ỨNG DỤNG TRONG DƯỢC PHẨM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 62720402

Người hướng dẫn khoa học: GS. TS. Nguyễn Đình Luyện

TS. Nguyễn Văn Hải

HÀ NỘI, NĂM 2021

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn của GS. TS. Nguyễn Đình Luyện và TS. Nguyễn Văn Hải. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì công trình nào khác.

NCS. Phạm Thị Hiền

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất GS.TS. Nguyễn Đình Luyện và TS. Nguyễn Văn Hải, hai người Thầy đã tận tình dìu dắt, chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ và có những động viên sâu sắc tôi để tôi có động lực hoàn thành được luận án này.

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến GS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến, PGS. TS. Đinh Thị Thanh Hải và toàn thể các thầy cô giáo, đồng nghiệp của tôi tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia và Bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại Học Dược Hà Nội đã hỗ trợ và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các anh chị của các Quý cơ quan: Viện Hóa học các hợp chất tự nhiên, Viện Hóa học, Viện Công nghệ Sinh học - Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Nam, Khoa hóa học - Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi các công tác chuyên môn trong quá trình thực hiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học, các Phòng chức năng, Bộ môn Chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn đến các học viên cao học, các thế hệ sinh viên dược K65, K66, K67, K68, K69, K70, K71 đã cùng tôi làm việc để hoàn thành được những kết quả trong luận án.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến chồng và hai con tôi, bố mẹ, người thân, bạn bè đã luôn là những người động viên và là động lực giúp tôi phấn đấu để hoàn thành luận án.

NCS. Phạm Thị Hiền

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3

1.1. TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN 3

1.1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất của curcumin 3

1.1.2. Độ ổn định của curcumin 5

1.1.3. Tác dụng sinh học của curcumin 8

1.1.4. Nghiên cứu dược động học của curcumin 11

1.1.5. Sinh khả dụng của curcumin 13

1.2. CÁC HƯỚNG NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC CURCUMIN 14

1.2.1. Hướng nghiên cứu biến đổi chuỗi bên aryl 15

1.2.2. Hướng nghiên cứu biến đổi cầu nối β-dicetonheptadien 25

1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA MỘT

DƯỢC CHẤT 31

1.3.1. Phương pháp acyl hóa với anhydrid diacid 31

1.3.2. Phương pháp phosphat hóa 32

1.3.3. Phương pháp hydroxyethyl hóa 34

1.3.4. Phương pháp liên hợp với L-valin 35

1.3.5. Phương pháp sulfonat hóa 36

1.3.6. Phương pháp sulfat hóa 37

1.4. ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TRONG LUẬN ÁN 39

CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 43

2.1.1. Nguyên vật liệu 43

2.1.2. Thiết bị, dụng cụ 45

2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 47

2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47

2.3.1. Phương pháp tổng hợp hóa học 47

2.3.2. Các phương pháp đánh giá độ tinh khiết của các dẫn chất 51

2.3.3. Phương pháp xác định cấu trúc các dẫn chất 52

2.3.4. Phương pháp thử độ tan của các dẫn chất 52

2.3.5. Phương pháp đánh giá một số đặc tính sinh dược học của dẫn chất tiềm

năng 53

2.3.6. Phương pháp đánh giá tác dụng sinh học của các dẫn chất 56

2.3.7. Phương pháp đánh giá hoạt tính chống viêm in vivo của dẫn chất tiềm năng

...................................................................................................................................60

2.3.8. Phương pháp đánh giá độc tính cấp của dẫn chất tiềm năng 61

2.3.9. Phương pháp docking 62

2.3.10. Phương pháp dự đoán tính giống thuốc 63

CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 64

3.1. BÁN TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT MỚI CỦA CURCUMIN HƯỚNG CẢI THIỆN ĐỘ TAN TRONG NƯỚC VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG SINH HỌC CÁC DẪN CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC 64

3.1.1. Tổng hợp dẫn chất acid carboxylic của curcumin và tạo muối natri carboxylat 64

3.1.2. Tổng hợp dẫn chất dinatri O,OƟ-bis(2-sulfonatoethyl)curcumin (PH5) 67

3.1.3. Tổng hợp các dẫn chất mono-O-(2-hydroxyethyl)curcumin (PH6) và di-O- (2-hydroxyethyl)curcumin (PH7) của curcumin 69

3.1.4. Tổng hợp các dẫn chất mới của curcumin thông qua chất trung gian PH671

3.1.5. Tổng hợp các dẫn chất mới của curcumin thông qua chất trung gian PH777 3.1.6. Tóm tắt kết quả tổng hợp hóa học 83

3.1.7. Tóm tắt kết quả phân tích phổ các dẫn chất 84

3.1.8. Đánh giá sơ bộ độ tan của các dẫn chất 88

3.1.9. Đánh giá tác dụng sinh học của các dẫn chất 88

3.2. LỰA CHỌN, NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP DẪN CHẤT TIỀM NĂNG VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH SINH DƯỢC HỌC 92

3.2.1. Lựa chọn dẫn chất tiềm năng 92

3.2.2. Xây dựng quy trình tổng hợp dẫn chất mono-O-(2-hydroxyethyl)-curcumin (PH6) 97

3.2.3. Xây dựng quy trình tổng hợp dẫn chất mono-O-(2-(succinyloxy)ethyl)- curcumin (PH9) 107

3.2.4. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của dẫn chất mono-O-(2- (succinyloxy)ethyl)curcumin (PH9) và đề xuất tiêu chuẩn cơ sở 113

3.2.5. Đánh giá một số đặc tính sinh dược học của dẫn chất mono-O-(2- (succinyloxy)ethyl)curcumin (PH9) 115

3.3. ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM VÀ ĐỘC TÍNH CẤP TRÊN CHUỘT CỦA DẪN CHẤT MONO-O-(2-(SUCCINYLOXY)ETHYL)- CURCUMIN (PH9) 117

3.3.1. Đánh giá hoạt tính kháng viêm trên tai chuột theo đường bôi ngoài da ...117 3.3.2. Đánh giá độc tính cấp trên chuột 118

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 121

4.1. BÀN LUẬN VỀ TỔNG HỢP HÓA HỌC 121

4.1.1. Bàn luận về phản ứng tạo dẫn chất acid carboxylic (PH3) và muối carboxylat (PH4) 121

4.1.2. Bàn luận về phản ứng tạo muối dinatri O,OƟ-bis(2-sulfonatoethyl)- curcumin (PH5) 122

4.1.3. Bàn luận về phản ứng tạo dẫn chất hydroxyethyl của curcumin (PH6 và

PH7) 124

4.1.4. Bàn luận về phản ứng tạo các dẫn chất monoester glutarat (PH8) và succinat (PH9 và PH10) 126

4.1.5. Bàn luận về phản ứng tạo các dẫn chất diester glutarat (PH14) và succinat (PH15) 127

4.1.6. Bàn luận về phản ứng tạo các dẫn chất phosphat PH11 và PH12 129

4.1.7. Bàn luận về phản ứng tạo dẫn chất sulfat PH13 130

4.1.8. Bàn luận về phản ứng tạo liên hợp PH16 131

4.2. BÀN LUẬN VỀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC DẪN CHẤT 133

4.2.1. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH1 và PH2 133

4.2.2. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH3 134

4.2.3. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH4 136

4.2.4. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH5 137

4.2.5. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH6 138

4.2.6. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH7 139

4.2.7. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH8 141

4.2.8. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH9 142

4.2.9. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH10 148

4.2.10. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH11 149

4.2.11. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH12 150

4.2.12. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH13 152

4.2.13. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH14 153

4.2.14. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH15 154

4.2.15. Bàn luận về cấu trúc dẫn chất PH16 156

4.3. BÀN LUẬN VỀ HOẠT TÍNH SINH HỌC IN VITRO CỦA CÁC DẪN CHẤT 156

4.4. BÀN LUẬN VỀ DẪN CHẤT TIỀM NĂNG MONO-O-(2- (SUCCINYLOXY)ETHYL)CURCUMIN (PH9) 159

4.4.1. Bàn luận về xây dựng quy trình tổng hợp dẫn chất tiềm năng PH9 159

4.4.2. Bàn luận về các đặc tính sinh dược học của dẫn chất PH9 161

4.4.3. Bàn luận về hoạt tính chống viêm và độc tính cấp trên chuột của dẫn chất tiềm năng PH9 163

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 165

KẾT LUẬN 165

KIẾN NGHỊ 166

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 167

TÀI LIỆU THAM KHẢO