Các Phác Đồ Tân Bổ Trợ Trong Điều Trị Ung Thư Dạ Dày Có Thể Phẫu Thuật

1.2. Tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày‌

1.2.1. Vai trò của liệu pháp tân bổ trợ‌

Hóa trị tân bổ trợ phương pháp điều trị bằng thuốc được áp dụng để thu nhỏ kích thước u trước khi phẫu thuật hoặc xạ trị. Năm 1982, liệu pháp tân bổ trợ lần đầu tiên được đề xuất bởi Frei và cộng sự như một phần của điều trị toàn diện, chủ yếu được sử dụng trong UT cổ tử cung, UT xương, UT vú, và các khối u rắn khác. Với mục đích làm tăng cơ hội điều trị triệt căn R0 cho những người bệnh có khả năng phẫu thuật. Một số được áp dụng trong điều trị tân bổ trợ là ECF và các biến thể (ECX, EOX...) hoặc gần đây nhất là phác đồ FLOT [1, 29]. Tuy vậy, việc sử dụng hóa trị tân bổ trợ chưa phải là một liệu pháp tiêu chuẩn được chấp nhận rộng rãi ở Châu Á và một số nước khác [4].

1.2.2. Các phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật‌

 Hóa xạ kết hợp [1]:

Phác đồ Paclitaxel + Carboplatin. Phác đồ Oxaliplatin + 5-FU.

Phác đồ Oxaliplatin + Capecitabine. Phác đồ Cisplatin + Capecitabine.

 Hóa trị đơn thuần [1]:

Phác đồ EOX( Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabine) .

Phác đồ ECX/ECF( Epirubicin, Cisplatin, Capecitabine hoặc Fluorouracil). Phác đồ FLOT ( Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel).

Phác đồ Cisplatin + TS-1. Phác đồ 5-FU + cisplatin. Phác đồ paclitaxel + 5-FU.

Phác đồ paclitaxel + capecitabine.

 Phác đồ tân bổ trợ được sử dụng phổ biến ở bệnh viện K cũng như ở Việt Nam là ECX/ECF và FLOT.

1.2.2.1 Phác đồ ECX/ECF

Phác đồ ECX/ECF theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTDD” của Bộ Y Tế năm 2020 [1].

Epirubicin: 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. Cisplatin: 60mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1.

Capecitabine: 1000-1250mg/m2 uống 2 lần/ngày, ngày 1-21 hoặc Fluorouracil (200mg/m2) truyền tĩnh mạch hằng ngày trong 21 ngày.

Chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ trước mổ và 3 chu kỳ sau mổ.

Một số thông tin thuốc cần lưu ý trong phác đồ ECX/ECF [24, 30, 31]:

Độc tính:

- Suy tủy: thường gặp giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng, sốt do giảm bạch cầu. Phân loại nguy cơ sốt giảm BCTT của phác đồ ECX/ECF theo NCCN phiên bản 2.2020 là mức độ nguy cơ trung bình (10-20%)

- Buồn nôn và nôn: Đối với việc ngăn ngừa nôn, phân tầng nguy cơ của từng mức độ nôn/buồn nôn theo hướng dẫn NCCN phiên bản 2.2020 thì dựa trên loại thuốc có phân tầng nguy cơ cao nhất trong phác đồ đó. Cisplatin (thuốc có nguy cơ gây nôn cao nhất trong phác đồ) trong phác đồ ECX/ECF có nguy cơ gây nôn/buồn nôn cao (>90%), nên phác đồ này được xếp vào nhóm có nguy cơ nôn/buồn nôn cao [32].

- Nhiễm độc tim do epirubicin và fluorouracil gây ra.

- Nhiễm độc thận, tai, thần kinh.

- Hội chứng chân tay.

Điều chỉnh liều trong trường hợp xảy ra các biến cố bất lợi:

- Sử dụng thận trọng ở BN khiếm thính hoặc có bệnh lý thần kinh ngoại biên, có chức năng gan bất thường và BN suy thận nặng. Giảm ít nhất 50% liều epirubicin khi creatinine huyết thanh > 5 mg/dL hoặc bilirubin huyết thanh là 1,43mg/100ml, giảm 75% liều epirubicin khi bilirubin huyết thanh >3mg/100ml hoặc SGOT > 4 lần giới hạn trên bình thường.

- Giảm 25% liều của capecitabine ở BN rối loạn chức năng thận vừa phải (CrCl, 30- 50 mL/phút). Chống chỉ định trên BN suy thận nặng (CrCl <30 mL/phút).

Dự phòng nôn/ buồn nôn theo hướng dẫn của NCCN phiên bản 2.2020: Dự phòng nôn cấp trong ngày 1, nôn muộn ngày 2,3,4.

Dự phòng sốt giảm BCTT theo hướng dẫn của NCCN phiên bản 2.2020: Phân loại nguy cơ sốt giảm BCTT của phác đồ ECX/ECF theo NCCN phiên bản 2.2020 là mức độ nguy cơ trung bình (10-20%), khuyến cáo dự phòng tiên phát khi BN có ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi ≥65 và sử dụng đúng liều hóa trị, hóa hoặc xạ trị trước đó, giảm BCTT kéo dài, khối u di căn xương, rối loạn chức năng thận (ClCr<50ml/phút), rối loạn chức năng gan (bilirubin>2mg/dL), phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở gần đây.

1.2.2.2 Phác đồ FLOT

Phác đồ FLOT theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTDD” của Bộ Y Tế năm 2020 [1].

Docetaxel: 50 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1.

Oxaliplatin: 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. Leucovorin: 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1.

5-FU: 1200 mg/m2 truyền tĩnh mạch 24 giờ vào ngày 1 và ngày 2. Chu kỳ 14 ngày x 4 chu kỳ trước mổ và 4 chu kỳ sau mổ.

Phác đồ FLOT theo nghiên cứu FLOT4 [10] Docetaxel: 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1.

Oxaliplatin: 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. Leucovorin: 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1.

5-FU: 2600 mg/ m2 truyền tĩnh mạch 24 giờ vào ngày 1. Chu kỳ 14 ngày x 4 chu kỳ trước mổ và 4 chu kỳ sau mổ.

Một số thông tin thuốc cần lưu ý trong phác đồ FLOT [10, 30, 32]:

Độc tính:

- Suy tủy: Xảy ra phổ biến với docetaxel và fluorouracil. Thường gặp nhiễm trùng, sốt do giảm bạch cầu. NCCN phiên bản 2.2020 chưa phân loại được nguy cơ sốt giảm BCTT.

- Buồn nôn, nôn: Xảy ra phổ biến với các thuốc hóa trị. Các hiện tượng thường gặp như chán ăn, viêm miệng, viêm thực quản, tiêu chảy.

- Phân loại nguy cơ gây nôn/buồn nôn của phác đồ FLOT: Nguy cơ trung bình (dựa trên thuốc có nguy cơ cao nhất là oxaliplain).

- Nhiễm độc thần kinh cấp tính và mạn tính: Độc tính cấp tính được quan sát thấy ở 80% - 85% BN khi dùng oxaliplatin. Xuất hiện dị cảm ở chi trên và vùng thanh quản với các cơn khó thở hoặc nuốt cũng thường được quan sát trong vòng vài giờ hoặc 1-3 ngày sau khi dùng thuốc này. Độc tính tăng lên khi dùng phối hợp 5- Fluorouracil.

- Phản ứng quá mẫn với phát ban da tổng quát, ban đỏ, hạ huyết áp, khó thở, và/hoặc co thắt phế quản.

- Hội chứng giữ nước, biểu hiện tăng cân, phủ, tràn dịch màng phổi và cổ trướng. Phát ban da và khô, ngứa da, chủ yếu ở cẳng tay và bàn tay xảy ra ở 50% BN thường trong vòng 1 tuần sau điều trị docetaxel.

Điều chỉnh liều trong những trường hợp đặc biệt:

- Dừng dọcetaxel khi số lượng bạch cầu trung tính < 1.500 tế bào/mm.

- 5-FU giảm 50% liều nếu bạch cầu giảm xuống 2,5-3,5 x109/l, tiểu cầu giảm xuống 75-125 x109/l, ngưng sử dụng nếu bạch cầu giảm giảm xuống 2,5 x109/l, tiểu cầu giảm xuống 75 x109/l.

Dự phòng nôn/ buồn nôn theo hướng dẫn của NCCN phiên bản 2.2020: Dự phòng nôn cấp trong ngày 1, nôn muộn ngày 2,3.

Dự phòng sốt giảm BCTT: NCCN phiên bản 2.2020 chưa phân loại được nguy cơ sốt giảm BCTT nên chưa có có hướng dẫn dự phòng sốt giảm BCTT trong phác đồ điều trị này.

1.3. Các nghiên cứu về tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày ở nước ngoài và ở Việt Nam‌

1.3.1. Trên thế giới‌

Năm 2010, nghiên cứu ở Châu Âu đánh giá hóa trị tân bổ trợ so với phẫu thuật đơn thuần. Thử nghiệm ngẫu nhiên với 144 BN, trong đó một nửa chỉ phẫu thuật, một nửa điều trị tân bổ trợ và phẫu thuật. Thử nghiệm này cho thấy tỉ lệ cắt bỏ R0 tăng lên đáng kể (81,9% so với 66,7%; p=0,036). Nhóm chỉ phẫu thuật có nhiều di căn hạch hơn nhóm được hóa trị tân bổ trợ (76,5% so với 61,4%; P = 0,018) [33].

Nghiêm cứu MAGIC(2006) của Cunningham D và cộng sự là nghiên cứu lớn nhất và có ảnh hưởng nhất được thực hiện bởi hội đồng nghiên cứu Vương quốc Anh nhằm đánh giá về tính hiệu quả và an toàn của phác đồ chu phẫu ECF trên BN UT biểu mô dạ dày và UT đoạn nối dạ dày - thực quản có thể cắt bỏ được. Thử nghiệm ngẫu nhiên với 503 BN, trong đó 250 BN được chỉ định hóa trị chu phẫu và 253 BN chỉ phẫu thuật. Tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật tương tự nhau ở nhóm hóa trị chu phẫu và nhóm chỉ phẫu thuật (lần lượt là 45,7% và 45,3%). Các khối u được cắt bỏ nhỏ hơn đáng kể và ít tiến triển hơn trong nhóm hóa trị chu phẫu. Trong thời gian 4 năm, 149 BN ở nhóm hóa trị chu phẫu và 170 BN trong nhóm chỉ phẫu thuật đã tử vong. So với nhóm chỉ phẫu thuật, nhóm hóa trị chu phẫu có thời gian sống thêm cao hơn (HR, 0,75; CI 95%, 0,6 – 0,93; p=0.009); tỷ lệ sống sau 5 năm (36% so với 23%)

và tỷ lệ sống không tiến triển (HR 0,66; CI 95%, 0,53 – 0,81; p<0,001) [9].

Trong suốt nhiều năm sau nghiên cứu MAGIC, phác đồ ECX/ECF trở thành phác đồ đầu tay của các nhà lâm sàng. Cho đến khi nghiên cứu FLOT4 của Salah- Eddin và cộng sự được công bố, so sánh hiệu quả của phác đổ FLOT với phác đồ ECF/ECX chu phẫu trên BN UTDD tiến triển cục bộ hoặc UT biểu mô đoạn nối dạ dày - thực quản, cho thấy FLOT hiệu quả hơn so với ECX/ECF về thời gian sống thêm toàn bộ. Có 716 BN được chỉ định, trong đó 360 BN được chỉ định ECX/ECF và 356 BN được chỉ định phác đồ FLOT. Kết quả có 301 (85%) BN sử dụng phác đồ FLOT và 279 (78%) BN sử dụng phác đổ ECX/ECF được phẫu thuật với diện cắt âm tính (R0). Kết quả cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ được cải thiện đáng kể trong nhóm FLOT so với nhóm ECF/ECX (HR 0,77; CI 95%, 0,63-0,94, p=0,012); trung

vị OS (sống thêm toàn bộ) là 50 tháng so với 35 tháng). Độc tính trên huyết học độ 3 hoặc 4 của FLOT thấp hơn so với ECF/ECX, tuy nhiên FLOT gây giảm bạch cầu và nhiễm trùng cao hơn [10]. Nghiên cứu FLOT4 được coi là nghiên cứu đầu tiên cho thấy lợi ích về thời gian sống thu được từ việc sử dụng phác đổ FLOT chu phẫu trong UTDD tiến triển cục bộ hoặc UT biểu mô đoạn nối dạ dày - thực quản. Tuy nhiên, FLOT trở thành phác đồ được sử dụng trên toàn cầu thay cho ECX/ECF vẫn còn cần nghiên cứu thêm, đặc biệt là ở Châu Á – nhóm người dễ bị ức chế tủy xương hơn [4].

1.3.2. Ở Việt Nam‌

Tại Việt Nam, hiện tại đã có nhiều nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng phác đồ bổ trợ mà vẫn ít nghiên cứu khảo sát về tình hình sử dụng cũng như đánh giá khả năng đáp ứng và tính dung nạp của phác đồ tân bổ trợ trong điều trị UTDD có thể phẫu thuật.

Đào Văn Tú (2021) đánh giá hiệu quả và dung nap của phác đồ tân bổ trơ ̣ trên

BN UTDD tiến triển tai

chỗ tại bệnh viện K trên 70 BN cho thấy tỉ lệ đáp ứng môt

phần ở nhóm ECX/ECF và FLOT lần lươt là 69,70% và 89,20%. Không có sự khác

biệt có ý nghia về mức đô ̣ đáp ứng giữa hai nhóm (p=0,716). 78,79% trong nhóm

ECX/ECF và 88,56% trong nhóm FLOT đươc tiến hành phẫu thuật. Giảm bach cầu

trung tính là biến cố bất lơi có tỉ lệ gặp biến cố đô ̣3, 4 cao nhất ở cả hai phác đồ (phác

đồ FLOT là 10,81%, phác đồ ECX/ECF là 24,24%) [34].

Nguyễn Thị Hà (2020) Đánh giá kết quả bước đầu của phác đồ FLOT trong điều trị UTDD giai đoạn lan rộng tại chỗ trên 30 BN tại bệnh viện K cho thấy: tỉ lệ đáp ứng một phần đạt 66,7% (20/30 BN). Tỉ lệ BN được phẫu thuật đạt 83,3% (25/30 BN). Trong 25 BN được phẫu thuật, có 23 BN được phẫu thuật viên đánh giá u và hạch có đáp ứng, được phẫu thuật triệt căn với diện cắt R0. Nghiên cứu ghi nhận độc tính độ 3,4 xảy ra ở 7 (23,3%) BN, trong đó bao gồm hạ bạch cầu đa nhân trung tính, hạ tiểu cầu [35].

Các phác đồ hóa trị dùng trong UTDD tại Việt Nam dựa trên sự cập nhật kết quả của các nghiên cứu trên thế giới. Cũng như phần lớn các nghiên cứu trên thế giới thì hiện tại Việt Nam cũng chưa có phác đồ tân bổ trợ chuẩn mực nào có kết quả vượt trội khi điều trị cho nhóm UTDD có thể phẫu thuật triệt căn. Vì vậy, nghiên cứu này thực hiện với mục đích đưa ra bằng chứng thêm cho việc lựa chọn phác đồ tân bổ trợ phù hợp trong điều trị UTDD còn khả năng phẫu thuật.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU‌

2.1. Đối tượng nghiên cứu‌

BN được chẩn đoán xác định là UTDD giai đoạn có thể phẫu thuật được điều trị phác đồ tân bổ trợ tại Bệnh viện K từ 1/2019 – 12/2020 với các tiêu chuẩn sau:

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:‌

-BN được điều trị tại bệnh viện K trong giai đoạn từ 1/2019 – 12/2020

- BN được chẩn đoán UTDD giai đoạn còn khả năng phẫu thuật.

- BN được chỉ định sử dụng phác đồ hóa trị tân bổ trợ

- Có thông tin về tình trạng BN sau các lần điều trị hóa chất.

- Không có bệnh kèm theo chống chỉ định điều trị hoá chất

- Tuổi > 18

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ:‌

- Thể trạng yếu, không còn chỉ định điều trị hóa chất hoặc do có bệnh phối hợp.

- Những trường hợp bệnh nhân bỏ dở, không đủ liệu trình điều trị.

- Bệnh UT khác trong 5 năm trở lại đây.

- Những trường hợp bệnh có di căn xa.

2.2. Phương pháp nghiên cứu‌

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu‌

Nghiên cứu mô tả, cắt ngang

2.2.2. Cách thức thu thập số liệu‌

Xác định cỡ mẫu: lựa chọn BN UTDD có thể phẫu thuật được chỉ định sử dụng phác đồ tân bổ trợ.

Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện, lấy toàn bộ các đối tượng đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ. Các thông tin thu thập bằng bệnh án nghiên cứu (phụ lục 1), dựa trên bệnh án được lưu trữ tại Kho bệnh án – Phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện K trong thời gian từ 1/2019 – 12/2020.

Theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, chúng tôi lựa chọn được 60 BN đạt tiêu chuẩn vào mẫu nghiên cứu.

Quy trình thu thập dữ liệu nghiên cứu được tiến hành theo như hình 2.1:

Bệnh nhân UTDD điều trị

tại bệnh viện K từ tháng

1/2019-12/2020

Loại trừ bệnh nhân UTDD ở giai đoạn không còn khả

năng phẫu thuật triệt căn

Lựa chọn bệnh nhân UTDD có khả năng phẫu thuật triệt

căn (T1-4, N0-3, M0)

Bệnh nhân sử dụng

phác đồ ECX/ECF

Bệnh nhân sử dụng

phác đồ FLOT

Thu thập thông tin bệnh nhân

Hình 2.1. Quy trình thu thập dữ liệu nghiên cứu

2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu‌

Bảng 2.1. Các chỉ tiêu, biến số nghiên cứu

Mục tiêu nghiên cứu

Chỉ tiêu, biến số nghiên cứu

Mục tiêu 1: Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân UTDD phù hợp với chỉ định phác đồ hóa trị tân bổ trợ tại bệnh viên K giai đoạn 2019-2020

Một số đặc điểm của bệnh nhân

- Tuổi

- Giới tính

- Chỉ số thể trạng theo ECOG

- Phân loại giai đoạn cTNM, giai đoạn bệnh

- Mức độ xâm lấn u và di căn hạch

Mục tiêu 2: Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị UTDD có thể phẫu thuật tại bệnh viện K giai đoạn 2019- 2020

Thực trạng sử dụng thuốc

- Phác đồ điều trị, liều điều trị.

- Tổng chu kì hóa trị mà BN hoàn thành trong mỗi phác đồ.

- Số lần sử dụng thuốc phù hợp về liều theo khuyến cáo của Bộ Y Tế về “Hướng dẫn điều trị UTDD năm 2020”.

- Mức độ đáp ứng theo RECIST 1.1.

- Tỉ lệ các biến cố bất lợi trên lâm sàng và cận lâm sàng.

- Mối liên hệ giữa tần số xảy ra biến cố bất lợi và việc dự phòng biến cố bất lợi.