Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật tại Bệnh viện K

ĐẶT VẤN ĐỀ‌

Ung thư dạ dày (UTDD) là hiện tượng các tế bào cấu trúc bình thường của dạ dày trở nên bất thường đột biến và tăng sinh một cách không kiểm soát, xâm lấn các mô ở gần hay ở xa qua hệ thống bạch huyết. UTDD là một trong những bệnh UT phổ biến nhất trên toàn thế giới [1]. Theo GLOBOCAN 2020, trên thế giới hơn 1.000.000 ca mắc mới UTDD vào năm 2020 và ước tính có khoảng 769.000 ca tử vong (đứng thứ năm về tỷ lệ mắc và thứ tư về tỷ lệ tử vong trên toàn cầu) [2].

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu trong điều trị UTDD. Ở giai đoạn sớm, UT còn giới hạn tại chỗ và vùng, phẫu thuật được lựa chọn là phương pháp điều trị triệt căn. Những trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản. Hóa trị, xạ trị đóng vai trò điều trị bổ trợ, tân bổ trợ trong giai đoạn còn chỉ định điều trị triệt căn và vai trò giảm nhẹ, kéo dài thời gian sống thêm khi bệnh ở giai đoạn muộn, tái phát, di căn [1].

Hóa trị tân bổ trợ là bất kỳ hóa trị trước phẫu thuật nào nhằm mục đích chuyển khối u không thể cắt bỏ thành khối u có thể cắt lại được và hoặc để tăng tỷ lệ cắt bỏ triệt căn khối u bằng kính hiển vi [3]. Tuy nhiên, việc sử dụng hóa trị tân bổ trợ chưa được chấp nhận là một phác đồ tiêu chuẩn trong điều trị UT dạ dày ở châu Á và một số nước khác [4]. Tại bệnh viện K, hóa trị tân bổ trợ bắt đầu được áp dụng trong điều trị UTDD từ năm 2018 sau thành công của những nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồ hóa trị chu phẫu, chỉ định cho những trường hợp UTDD giai đoạn còn khả năng phẫu thuật.

Đã có nhiều thành tựu, tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tiên lượng bệnh chưa cải thiện nhiều, kết quả sống thêm thấp. Đa số BN được phát hiện ở giai đoạn muộn, tổn thương đã xâm lấn, lan rộng, nguy cơ tái phát, di căn cao [5, 6, 7]. Chính vì vậy, đã có nhiều nghiên cứu tìm ra phác đồ hóa chất tân bổ trợ có hiệu quả, kéo dài thời gian sống thêm trước phẫu thuật triệt căn đối với những BN này. Đã có những bằng chứng rõ rệt cho thấy hóa trị tân bổ trợ mang lại lợi ích sống thêm cho UTDD. Có nhiều thử nghiệm khác nhau đã được thực hiện và cho hiệu quả rõ rệt như nghiên cứu MAGIC (2006), thử nghiệm FLOT4, thử nghiệm so sánh hóa trị tân bổ trợ với phẫu thuật đơn thuần FNCLCC/FFCD của Marc Ychao và cộng sự (2011) [8, 9, 10].

Việc khảo sát đánh giá tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ hiện nay đóng vai trò quan trọng giúp cho các nhà lâm sàng, các nhà quản lý dược trong việc xây dựng và thực hiện chiến lược sử dụng phác đồ tân bổ trợ an toàn, hợp lý, cũng chính là nâng

cao hiệu quả điều trị đối với BN UT nói chung và BN UTDD nói riêng tại bệnh viện

K. Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị UTDD có thể phẫu thuật tại bệnh viện K” với 2 mục tiêu chính như sau:

1. Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân ung thư dạ dày phù hợp với chỉ định phác đồ hóa trị tân bổ trợ tại bệnh viện K giai đoạn 2019-2020

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 77 trang tài liệu này.

2. Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật tại bệnh viện K giai đoạn 2019-2020

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN‌

1.1.Tổng quan về ung thư dạ dày‌

1.1.1. Dịch tễ của ung thư dạ dày‌

UTDD là một trong số các bệnh UT phổ biến nhất trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo GLOBOCAN năm 2020, UTDD đứng thứ 5 trong các bệnh lý UT thường gặp sau UT vú, phổi, đại trực tràng, tiền liệt tuyến ở cả 2 giới (1 triệu ca/năm, chiếm 5,6%), là nguyên nhân tử vong thứ tư do UT sau phổi, đại trực tràng, gan ở cả hai giới (769.000 ca/năm, chiếm 7,7%) [2].

Tỷ lệ này ở nam cao hơn 2 lần so với nữ. Ở nam giới, đây là bệnh UT được chẩn đoán phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do UT ở một số quốc gia Nam Trung Á, bao gồm Iran, Afghanistan, Turkmenistan và Kyrgyzstan. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á (Nhật Bản và Mông Cổ, các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở nam và nữ) và Đông Âu, trong khi tỷ lệ ở Bắc Mỹ và Bắc Âu nói chung là thấp và tương đương với tỷ lệ ở các khu vực châu Phi. Những phát hiện đáng chú ý gần đây là sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh UTDD ở những người trẻ tuổi (<50 tuổi) ở cả hai nhóm có nguy cơ thấp và các quốc gia có nguy cơ cao, bao gồm Hoa Kỳ, Canada, Vương quốc Anh, Chile và Belarus [2].

Tại Việt Nam, theo GLOBOCAN 2020, mức độ thường gặp của UTDD đứng thứ 3 sau UT gan, phổi ở nam giới và đứng thứ 4 sau UT vú, phổi và đại trực tràng ở nữ giới. Trong năm 2020 có 17906 ca mắc mới (chiếm 9,8%) và 14615 ca tử vong (chiếm 11,9%). Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 21,7/100.000 dân, nữ là 10,6/100.000 dân và tỉ lệ tử vong ở cả 2 giới là 12,6/100.000 dân [11].

1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ‌

UTDD là kết quả của sự kết hợp các yếu tố môi trường và sự tích lũy của những thay đổi di truyền. Các yếu tố nguy cơ của UTDD được biết tới bao gồm di truyền học, vi khuẩn H. pylori, loét dạ dày, trào ngược dạ dày – thực quản (GERD), hút thuốc, uống rượu, phơi nhiễm hóa chất, chế độ ăn uống, béo phì, thiếu máu ác tính, phẫu thuật dạ dày,... [12].

Yếu tố môi trường: Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á và Đông Âu, trong khi tỷ lệ ở Bắc Mỹ và Bắc Âu nói chung là thấp và tương đương với các khu vực Châu Phi. Người ta nhận thấy những người dân di cư từ nơi có nguy cơ cao đến nơi nguy cơ thấp thì nguy cơ UTDD cũng giảm dần [2]. Điều đó cho thấy các yếu tố môi trường có vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây UTDD.

Chế độ sinh hoạt: Chế độ ăn uống đóng vai trò quan trọng liên quan tới UTDD.

Các thức ăn tươi, hoa quả tươi như cam, chanh, nhiều chất xơ, thức ăn giàu vitamin A, C, các yếu tố vi lượng như kẽm, đồng, sắt, magiê,… có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc bệnh. Các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ mắc UTDD gồm: Sử dụng hàm lượng muối cao trong thức ăn, thức ăn có chứa hàm lượng nitrat cao, chế độ ăn ít vitamin A, C, những thức ăn khô, thức ăn hun khói, thiếu phương tiện bảo quản lạnh thức ăn, uống rượu, hút thuốc lá… [1]. Nhiều bằng chứng cho thấy việc lười vận động và béo phì (BMI>30) làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh UT trong đó có UTDD [13]. Vai trò của Helicobacter Pylori: H.pylori là một tác nhân gây bệnh phổ biến nhất ở đường tiêu hóa của con người và là tác nhân gây ra các bệnh lý khác nhau, bao gồm viêm dạ dày mãn tính và loét dạ dày tá tràng, và góp phần phát triển UTDD [14]. Theo thống kê, có khoảng 20% số người nhiễm H.pylori phát triển các tổn thương dạ dày tiền UT, chỉ khoảng 2% số người bị nhiễm bệnh phát triển thành UTDD [14]. Tuy nhiên 75% trường hợp UTDD là do nhiễm trùng H.pylori [15]. Trên thực tế, H.pylori đã được chỉ ra làm tăng nguy cơ mắc UTDD lên 5,9 lần trong vòng mười năm qua [16]. Việc tiệt trừ H. pylori có thể làm giảm nguy cơ phát triển UTDD ở BN loét dạ dày [17].

Yếu tố di truyền: Ước tính UTDD có tính chất gia đình chiếm tỷ lệ 1-15% trong số người bệnh mắc UTDD. Một số bệnh lý di truyền cũng tăng nguy cơ [1]. Các đột biến di truyền của một số gen, chẳng hạn như kiểu hình GSTM1-null hoặc gen CDH1, được phát hiện làm tăng nguy cơ UTDD [18].

Các yếu tố khác: Tình trạng kinh tế xã hội (nguy cơ UTDD đoạn xa tăng gấp gần 2 lần ở nhóm có tình trạng kinh tế xã hội thấp, trong khi UTDD đoạn gần ở nhóm có tình trạng kinh tế xã hội cao). Ngoài ra, còn một số yếu tố nguy cơ khác như: Rượu, phơi nhiễm hóa chất, ăn kiêng, thiếu máu ác tính, phẫu thuật dạ dày, sự bức xạ, Virus Epstein-Barr (EBV), nhóm máu, chủng tộc... [19].

1.1.3. Chẩn đoán theo giai đoạn ung thư dạ dày‌

Phân loại TNM của AJCC/UICC 1987, chỉnh sửa vào năm 2017 (tái bản lần thứ 8) [20]

1.1.3.1. Định nghĩa mức độ xâm lấn u

- TX: Không thể xác định u nguyên phát.

- T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát.

- Tis: Carcinoma tại chỗ: u ở lớp biểu mô, không xâm lấn vào lớp cơ niêm.

- T1a: U xâm lấn tới lớp cơ niêm.

- T1b: U xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc.

- T2: U xâm lấn tới lớp cơ.

- T3: U xâm lấn tới lớp mô đệm dưới thanh mạc nhưng chưa tới phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc lân cận. U T3 còn bao gồm cả những u đã phát triển tới dây chằng vị tràng, gan, dạ dày hoặc tới mạc nối lớn, mạc nối nhỏ nhưng chưa phá thủng lớp thanh mạc bao phủ các tạng này.

- T4a: U xâm lấn ra thanh mạc (phúc mạc tạng).

- T4b: U xâm lấn các tạng lân cận như lách, đại tràng, gan, cơ hoành, tụy tạng, thành bụng, tuyến thượng thận, thận, ruột non và sau phúc mạc.

1.1.3.2. Định nghĩa mức độ di căn hạch [20]

- NX: Không thể đánh giá hạch vùng.

- N0: Không có di căn hạch vùng.

- N1: Di căn hạch vùng từ 1 – 2 hạch.

- N2: Di căn hạch vùng từ 3 – 6 hạch.

- N3: Di căn hạch vùng ≥ 7 hạch.

+ N3a: Di căn hạch vùng từ 7 – 15 hạch.

+ N3b: Di căn hạch vùng ≥ 16 hạch.

1.1.3.3. Phân loại giai đoạn bệnh UTDD theo AJCC ( tái bản lần thứ 8) [20]

- IA: T1,N0,M0

- IB: T1,N1,M0 / T2,N0,M0

- IIA: T1,N2,M0 / T2,N1,M0 / T3,N0,M0

- IIB: T1,N3a,M0 / T2,N2,M0 / T3,N1,M0 / T4a,N0,M0

- IIIA: T2,N3a,M0 / T3,N2,M0 / T4a,N1,M0 / T4a,N2,M0 / T4b,N0,M0

- IIIB: T1,N3b,M0 / T2,N3b,M0 / T3,N3a,M0 / T4a,N3a,M0 / T4b,N1,M0 / T4b,N2,M0

- IIIC: T3,N3b,M0 / T4a,N3b,M0 / T4b,N3a,M0 / T4b,N3b,M0

- IV: T bất kì,N bất kì,M1

1.1.4. Điều trị ung thư dạ dày‌

1.1.4.1 Nguyên tắc chính trong điều trị ung thư dạ dày

Phẫu thuật là phương pháp đóng vai trò quan trọng và chủ đạo trong điều trị UTDD. Phẫu thuật có vai trò điều trị triệt căn trong giai đoạn sớm, là phương pháp chính trong giai đoạn còn phẫu thuật được và là biện pháp điều trị triệu chứng ở giai đoạn muộn. Hóa trị, xạ trị đóng vai trò điều trị bổ trợ, tân bổ trợ trong giai đoạn còn chỉ định điều trị triệt căn và vai trò giảm nhẹ, kéo dài thời gian sống thêm khi bệnh ở giai đoạn muộn, tái phát, di căn [1].

1.1.4.2. Các phương pháp điều trị

a) Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu điều trị UTDD bao gồm phẫu thuật triệt căn cho những trường hợp còn khu trú, giới hạn tại chỗ và vùng. Phẫu thuật tạm thời, điều trị triệu chứng cho những trường hợp giai đoạn muộn. Phẫu thuật cắt tổ chức tái phát, cắt khối di căn đơn độc cho những trường hợp tái phát tại chỗ. Phẫu thuật với mục đích dự phòng áp dụng cho những thương tổn tiền UT như viêm loét, polyp dạ dày.

Phẫu thuật triệt căn UTDD: Nguyên tắc chính trong phẫu thuật triệt căn UTDD là lấy bỏ triệt để khối UT, kể cả các khối di căn. Dựa vào kết quả xét nghiệm mô bệnh học diện cắt dạ dày, phẫu thuật được coi là triệt để khi đạt được các tiêu chuẩn sau: Cắt bỏ một phần hay toàn bộ dạ dày có tổn thương UT, không còn sự hiện diện của tế bào UT tại các đường cắt về đại thể cũng như về vi thể.

-Lấy bỏ toàn bộ hệ thống bạch huyết bị di căn.

-Lấy bỏ hết mô bị xâm lấn và di căn.

Năm 1987, UICC đưa ra định nghĩa R (Postgastectomy Residual Tumor) để đánh giá tính chất triệt để của phẫu thuật:

-R0: không còn hiện diện của tế bào UT trên vi thể.

-R1: còn tế bào UT trên vi thể.

-R2: còn hiện diện của u trên đại thể [21].

Tuy nhiên, khả năng chỉ sử dụng phẫu thuật để đạt hiệu quả điều trị là thấp, ngoại trừ ở những BN UTDD giai đoạn sớm. Các tiêu chuẩn chủ yếu dựa vào đánh giá qua nội soi và mô bệnh học như u kích thước nhỏ (<3cm), khu trú ở niêm mạc hoặc bất kỳ kích thước nhưng không phải dạng loét khu trú ở niêm mạc. Có thể phẫu thuật cắt u dưới niêm mạc hoặc cắt dạ dày tối thiểu. Tỉ lệ tái phát trong hầu hết BN được phẫu thuật cắt bỏ khối u triệt căn, và đặc biệt ở những người có hạch bạch huyết dương tính. Trong những trường hợp này đòi hỏi cố gắng nhiều hơn để cải thiện thời gian sống cho BN, chẳng hạn như mở rộng phẫu thuật hoặc tích hợp phẫu thuật với các phương pháp diều trị tân bổ trợ và/hoặc bổ trợ [12, 21, 22].

b) Hóa trị

Phẫu thuật và xạ trị đã thống trị lĩnh vực điều trị UT vào những năm 1960 cho đến khi có bằng chứng rõ ràng về tỷ lệ chữa khỏi bằng các phương pháp điều trị tại chỗ triệt căn đã giảm xuống ở mức khoảng 33% do sự hiện diện của các vi chất chưa được đánh giá cao trước đây và dữ liệu mới cho thấy hóa trị kết hợp có thể chữa khỏi bệnh các bệnh UT [23]. Lúc đầu 5-FU là tác nhân được sử dụng chủ yếu. Sau đó, các phác đồ đa hóa trị liệu dần được đưa vào áp dụng rộng rãi, làm tăng tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm. Đã có nhiều phác đồ sử dụng phối hợp các tác nhân như:

mitomycin, etoposide, cisplatin, methotrexate, epirubicin. Gần đây là các tác nhân hóa trị mới được sử dụng trong các phác đồ phối hợp như các taxane, irinotecan, oxaliplatin, UFT, S-1 được sử dụng rộng rãi và mang lại những kết quả đáng khích lệ [21].

 Hóa trị tân bổ trợ

Do phần lớn các trường hợp UTDD được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển, khối u đã xâm lấn qua thành dạ dày và di căn hạch vùng, khả năng tái phát sau phẫu thuật triệt căn cao do không đảm bảo diện cắt hết tế bào UT. Chỉ có khoảng 30% những trường hợp này có thể điều trị triệt căn bằng phẫu thuật đơn thuần. Do đó, đã có nhiều nghiên cứu hóa trị trước mổ cho UTDD nhằm làm giảm kích thước và sự xâm lấn của u, giảm di căn hạch, giúp tăng khả năng phẫu thuật triệt căn và đảm bảo diện cắt hết tế bào UT [24].

Theo nhiều nghiên cứu thì u xâm lấn càng sâu, tỷ lệ di căn hạch càng cao. Với những trường hợp u T3, T4 (bệnh tiến triển tại chỗ) thì nguy cơ di căn hạch càng lớn. Khả năng phẫu thuật R0 thấp, nguy cơ thất bại ngay cả khi đã phẫu thuật R0 là cao. Hóa trị trước có thể cải thiện khả năng phẫu thuật R0. Do việc đánh giá hệ thống hạch bạch huyết trước phẫu thuật khó khăn nên cả những trường hợp tổn thương T2 có nghi ngờ di căn ở hệ bạch huyết cũng nằm trong nhóm chỉ định hóa trị trước mổ [24].

Từ những nghiên cứu ban đầu cho thấy các phác đồ hóa chất điều trị cho UTDD tiến triển không có khả năng phẫu thuật hoặc di căn có hiệu quả cải thiện bệnh rõ rệt. Một số trường hợp bệnh đáp ứng tốt, giảm giai đoạn thành có thể phẫu thuật được. Các nghiên cứu sau này phát triển phác đồ điều trị trước cho những trường hợp UTDD tiến triển nhưng còn khả năng phẫu thuật. Hiệu quả làm giảm kích thước u và giảm giai đoạn bệnh, phẫu thuật dễ dàng hơn, cải thiện thời gian sống thêm [8, 9].

Chỉ định:

+ Những trường hợp UTDD tiến triển tại chỗ còn khả năng phẫu thuật.

+ Bệnh ở giai đoạn phẫu thuật được nhưng chưa có khả năng mổ ngay (thể trạng, bệnh toàn thân, kinh tế…) [1].

 Hóa trị bổ trợ

Nhằm diệt các tế bào UT còn sót lại, giảm nguy cơ tái phát, cải thiện thời gian sống thêm. Chỉ định trong trường hợp người bệnh UTDD giai đoạn II-III, được phẫu thuật triệt căn vét hạch D2, diện cắt không còn tế bào UT [1].

Từ những năm 1960 trở đi đã có rất nhiều các nghiên cứu với nhiều phác đồ điều trị bổ trợ UTDD được thử nghiệm. Tổng hợp các nghiên cứu trước năm 2000 cho thấy vai trò rất nhỏ của hoá trị bổ trợ. Cho tới gần đây thì hóa trị bổ trợ mới chứng

tỏ vai trò trong UTDD [23, 24, 25].

Chỉ định: Người bệnh ung thư dạ dày giai đoạn II-III, được phẫu thuật triệt căn vét hạch D2, diện cắt không còn tế bào UT [1].

Hóa trị sau phẫu thuật giúp người bệnh có nguy cơ cao được xác định chính xác bởi các yếu tố bệnh lý và những người bệnh nguy cơ thấp sẽ tránh được các rủi ro độc tính của hóa trị trước do sự đánh giá giai đoạn không chính xác. Ngoài ra, do phẫu thuật là phương thức điều trị hiệu quả nhất, khi đã cắt bỏ được u nguyên phát sẽ giảm nguy cơ không còn cơ hội phẫu thuật cho những trường hợp hóa trị trước không hiệu quả. Tùy theo tình trạng tổn thương nguyên phát và mức độ di căn hạch mà phác đồ thay đổi có thể bao gồm ECF hoặc các biến thể hay kết hợp oxaliplatin với capecitabine và/ hoặc TS-1 ở các người bệnh châu Á [1].

c) Xạ trị

Xạ trị có thể sử dụng kết hợp với hóa trị tân bổ trợ để thu nhỏ kích thước khối u giúp phẫu thuật dễ dàng hơn hoặc sử dụng sau phẫu thuật để loại bỏ phần còn lại của khối u không thể quan sát hoặc loại bỏ khi phẫu thuật. Ngoài ra, xạ trị cũng được sử dụng để làm chậm tiến triển hoặc làm nhẹ triệu chứng của UTDD tiến triển như đau, chảy máu và vấn đề ăn uống [20]. Xạ trị bổ trợ kết hợp hóa chất đồng thời giảm đáng kể tỷ lệ tái phát tại chỗ và tại vùng, tăng đáng kể thời gian sống thêm [26, 27].

d) Điều trị đích

Trong những năm gần đây, nhờ tiến bộ của công nghệ sinh học, liệu pháp “nhắm trúng đích” trong điều trị bệnh UT ngày càng được sử dụng rộng rãi. Đó là sử dụng các sản phẩm sinh học tác động có tính chọn lọc lên các tế bào, dòng tế bào UT nhất định hoặc làm thay đổi tương tác qua lại của cơ thể vật chủ đối với tế bào UT, gây nên tác dụng chống u. Thuốc điều trị đích có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp với hoá chất, xạ trị. Hiện có nhiều nghiên cứu điều trị đích trong UTDD còn khả năng phẫu thuật triệt căn [21].

Các liệu pháp đích trastuzumab, ramucirumab và pembrolizumab (đối với khối u dương tính với PD-L1) đã đuợc phê duyệt chỉ định trong điều trị UTDD còn khả năng phẫu thuật hoặc di căn. Ngoài ra, pembrolizumab đã được phế duyệt để điều trị các khối u rắn có MSI-high hoặc d-MMR không thể cắt bỏ hoặc di căn, không rõ vị trí nguyên phát. Một loạt các tác nhân nhằm vào thụ thể yếu tố tăng trương biểu bì (EGFR), thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan/MET và protein điểm kiểm soát miễn dịch (như tế bào chết theo chương trình [PD-1]) đã cho thấy kết quả đáng khích lệ ở BN UTDD còn khả năng phẫu thuật hoặc di căn [12, 28].