tổng hợp AND.
+ Pha S: Tổng hợp AND
+ Pha G2 (tiền gián phân): Chuẩn bị phân chia nhân sau khi đã tổng hợp AND
+ Pha M (gián phân ): Tế bào mẹ tách ra thành 2 tế bào con.
+ Một số tế bào còn lại, không phân chia xếp vào pha Go, thuốc rất khó tác động vào pha này, đây là nguyên nhân gây tái phát.
– Phân loại:
+ Dựa vào vị trí tác dụng trong chu kỳ phân chia tế bào, các thuốc được chia thành 2 nhóm:
* Thuốc chống ung thư đặc hiệu: Có tác dụng lên 1 pha của chu kỳ phân chia tế bào ( Thuốc tác dụng lên pha S cho hiệu quả cao nhất).
* Thuốc chống ung thư không đặc hiệu: Có tác dụng lên nhiều pha trong chu kỳ phân chia tế bào.
+ Dựa vào cấu trúc hoá học và cơ chế, các thuốc được chia thành các nhóm sau:
Có thể bạn quan tâm!
Xem toàn bộ 405 trang tài liệu này.
* Nhóm kháng chuyển hoá
* Nhóm alkyl hoá
* Nhóm chống phân bào
* Nhóm kháng sinh
* Nhóm hormon và kháng hormon
* Nhóm enzym
* Nhóm thay đổi đáp ứng miễn dịch
* Các thuốc khác
1.2. Sự kháng thuốc của tế bào ung thư
Điều trị ung thư bằng hoá trị liệu thất bại là do các tế bào ung thư có khả năng kháng thuốc. Cơ chế kháng thuốc:
- Tăng cường sửa chữa AND tổn thương
- Tạo các bẫy gắn vào thuốc làm mất tác dụng của thuốc
- Giảm tích luỹ thuốc, làm không đạt nồng độ diệt tế bào ung thư
- Thay đổi enzym chuyển hoá làm mất tác dụng của thuốc.
1.3. Tác dụng không mong muốn
– Độc với tuỷ xương biểu hiện : Giảm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu
– Tiêu hoá: Buôn nôn, nôn, tiêu chảy, loét ruột, loét miệng.
– Thần kinh : Dị cảm, rối loạn hành vi, cư xử, ngủ lịm, điếc.
– Xạm da, rụng tóc…
– Suy tim, loạn nhịp, viêm phổi, giảm chức năng gan, thận, …
– Rối loạn chuyển hóa : thường gặp sau dùng thuốc chống ung thư do hủy hoại tế bào ung thư
2. Các thuốc chống ung thư
2.1. Nhóm Alkyl hoá
– Cơ chế tác dụng: Là thuốc tổng hợp, tác dụng lên pha G1 và M trong chu ký phân bào. Kết quả thuốc làm rối loạn quá trình tổng hợp acid nhân và tổng hợp protein, dẫn đến tế bào ung thư ngừng phát triển và ngừng sự nhân lên .
– Nhóm này được chia 6 nhóm :
+ Dẫn xuất Dicloethylamin: Cyclophosphamid, Bendamustin, Clorambucil, Melphalan, Mecloethamin.
+ Dẫn xuất Ethylenimin : Triaziquon
+ Dẫn xuất acid Sulfon : Busulfan
+ Dẫn xuất nitroure : Carmustin, Lomustin, Streptozocin.
+ Dẫn xuất Triazen : Dacarbazin.
+ Cis – diamindiclo – platin : Cisplatin, carboplatin.
2.1.1. Cyclophosphamid
– Dược động học : Dùng đường uống và tiêm. Phân phối vào các mô, vào được dịch não tuỷ, nhau thai và sữa mẹ. Chuyển hoá qua gan còn hoạt tính. Thải chính qua nước tiểu, t/2 là 6 – 8 giờ.
– Chỉ định: Ung thư lympho, U vú, bàng quang, ung thư buồng trứng, ung thư phổi thể tế bào nhỏ.
– Liều dùng: Người lớn tiêm tĩnh mạch 1,5 – 3mg/kg/ngày (tối đa 1g/ngày)- 1 lần.
Liều duy trì uống 50 – 150mg/ngày.
– Tác dụng không mong muốn: Buồn nôn, nôn, ức chế tạo máu. Thuốc có thể gây qoái thai (3 tháng đầu)
2.1.2. Clorambucil (leukeran)
– Dược động học: Thuốc vào mô nhanh hơn cyclophosphamid, nhưng thời gian xuất hiện tác dụng chậm hơn do phản ứng thuốc với AND xuất hiện chậm .
– Chỉ định: Chủ yếu trong leucose kinh thể lympho, u lympho thể nang và u lym pho thể Waldenstrom.
– Liều dùng và tác dụng không mong muốn:
Uống, tiêm tĩnh mạch với liều hàng ngày 4 – 16mg hoặc 0,1 – 0,2mg/kg.
TDKMM giống cyclophosphamid
2.1.3. Mecloethamin (Mustargen)
– Là thuốc có thời gian tác dụng xuất hiện nhanh nhất nhóm. Thường dùng cùng Vincristin, procarbazin, prednisolon điều trị Hodgkin.
– Tiêm tĩnh mạch 0,4mg/kg hoặc 10mg/m2 da/ 2- 4 ngày. Thuốc có thể gây buồn nôn, ức chế tuỷ xương, chảy nước mắt, hoại tử khi tiêm bắp.
2.1.4. Melphalan ( Alkeran)
– Thường dùng đường uống, thuốc hấp thu tốt, t/2 là 90 phút.
– Phối hợp với prednison để điều trị u tuỷ, ngoài ra còn dùng trong ung thư vú, u sắc tố.
– Viên 2 mg, uống 6mg/24 giờ, trong 2 – 3 tuần, sau duy trì 2 – 4 mg/ngày
2.1.5. Triaziquon (trenimon)
Thuốc có thể dùng đường uống, tiêm tĩnh mạch hay tại chỗ để điều trị u hệ thống liên võng, ung thư nguyên bào sợi, ung thư nguyên bào máu. Thuốc có thể gây tổn thương tuỷ không hồi phục.
2.1.6. Busulfan
Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Thuốc chỉ sử dụng trong leucose mạn thể tuỷ với liều 4 – 8 mg/ngày
Thuốc có thể gây ức chế tuỷ xương, rối loạn tiêu hoá, tăng sắc tố da và xơ hoá phổi.
2.1.7. Carmustin và Lomustin
– Được dùng chủ yếu trong bệnh Hodgkin, u não. Hai thuốc đều gây ức chế tuỷ xương, buồn nôn, tổn thương chức năng gan thận.
– Liều dùng :
Carmustin : Lọ 100mg tiêm chậm tĩnh mạch 150 – 200mg/m2 diện tích cơ thể.
Lomustin : viên nang 10, 40, 100mg, uống liều duy nhất 130mg/m2diện tích cơ thể. Nhắc lại liều trên sau 6 tuần.
2.1.8. Streptozocin
Thuốc có tác dụng huỷ chọn lọc tế bào Beta của đảo tuỵ, gây đái tháo đường trên súc vật.
Thuốc dùng trong ung thư tế bào đảo tuỵ. Phối hợp với thuốc khác điều trị Hodgkin,ung thư đại tràng.
2.1.9. Dacarbazin
Dùng phối hợp với Doxorubicin, bleomycin và Vinblastin để điều trị bệnh Hodgkin, u sắc tố và sarcom (u tổ chức liên kết) ở các mô khác.
Tiêm ra ngoài tĩnh mạch gây đau, hoại tử chỗ tiêm. Thuốc gây buồn nôn, giảm bạch cầu, tiểu cầu.
Lọ 100, 200, 500mg tiêm tĩnh mạch liên tục 10 ngày liều 3,5mg/kg/24 giờ, nhắc lại sau 28 ngày.
2.1.10. Ciplastin
Điều trị ung thư buồng trứng, tinh hoàn, bàng quang, ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư vùng đầu – mặt – cổ. Thường phối hợp với Bleomycin và Vinblastin để tạo tác dụng hiệp đồng
Thuốc gây độc với thận, thính giác, buồn nôn, viêm dây thần kinh ngoại vi, ức chế tuỷ xương và hạ một số ion trong máu (Na+, K+, Mg2+, Ca 2+)
2.1.11. Carboplastin
Điều trị ung thư buồng trứng, thuốc ưu việt hơn Ciplastin là không độc với thận và ít độc trên tuỷ xương.
2.2. Các thuốc kháng chuyển hoá
2.2.1. Methotrexat
– Tác dụng và cơ chế:
Do cấu trúc gần giống với acid Folic, nên thuốc ức chế cạnh tranh với enzym tham gia tổng hợp các base nito cần cho sự tổng hợp AND và ARN. Làm giảm tổng hợp AND và ARN.
Thuốc vừa chống ung thư, vừa ức chế miễn dịch.
– Chỉ định: Điều trị ung thư buồng trứng, bàng quang, ung thư vú, bệnh vẩy nến, viêm khớp mạn.
– Viên 2,5 mg, ống 5,5mg tiêm bắp, dưới da, uống 5 – 10mg/ ngày, 1 đợt 10 ngày.
– Thuốc gây đi lỏng, viêm loét các niêm mạc, thiếu máu hồng cầu to, viêm gan, xơ gan…
2.2.2. Thuốc kháng purin
– Cơ chế tác dụng: Các thuốc có cấu trúc gần giống purin, do đó tạo lên các acid nhân bất thường, làm cho tế bào không phát triển và nhân lên được.
– Áp dụng:
+ Azathioprin (Imuran): Thường phối hợp với Cyclosporin, prednison để chống loại mảnh ghép. Liều 450mg/ngày
+ 6 mecaptopurin được chỉ định trong leucose cấp và mạn thể lympho với liều 150mg/ngày
– 2 thuốc đều có thể gây giảm bạch cầu, tiểu cầu, hồng cầu và rối loạn tiêu hoá.
2.2.3. Thuốc kháng pyrimidin
* 5 – Fluouracil:
Do cấu trúc gần giống pyrimidin nên thuốc làm rối loạn quá trình tổng hợp ARN, AND của tế bào.
Dùng trong ung thư vú , đường tiêu hoá, da, buồng trứng với liều tiêm tĩnh mạch chậm 15mg/kg/ ngày.
Thuốc gây rối loạn tiêu hoá, ức chế tuỷ xương, giảm bạch cầu, hồng câu.
* Capecitabin:
Là tiền chất của 5 – fluouracil, dùng trong ung thư vú, đại tràng.
* Cytosin – arabinosid (cytarabin):
Thuốc ức chế sinh tổng hợp AND. Là thuốc quan trọng điều trị leucose cấp thể tuỷ. ống 40mg, viên 50, 100mg, uống hoặc tiêm tĩnh mạch 3mg/kg/ngày, trong 5 – 7
ngày, cách 4 tuần dùng lại liều trên trong 3 ngày
* Gemcitabin:
Thuốc dùng trong ung thư thể biểu mô, ung thư tuỵ giai đoạn muộn, ung thư phổi không phải loại tế bào nhỏ, ung thư vú, bàng quang.
* Procarbazin:
Dùng theo đường uống điều trị bệnh Hodgkin, ung thư phổi, ung thư não.
Thuốc có thể gây ức chế tuỷ xương.
* Fludarabin:
Cấu trúc giống nucleotid, do đó tạo ra AND, ARN không bình thường làm tế bào ung thư không nhân lên được.
Tiêm tĩnh mạch liều 20 – 30 mg/m2 trong 5 ngày, cách 4 tuần nhắc lại trong leucose mạn tính
Thuốc có thể gây ức chế tủy xương, buồn nôn, nôn, sốt, rối loạn tâm thần, co giật, viêm dây thần kinh thị giác…
* Cladribin (Leustatin):
Điều trị leucose thể lympho mạn tính và tế bào có lông, leucose cấp thể tủy.
Truyền tĩnh mạch nhỏ giọt 0,09 mg/kg, trong 7 ngày.
2.3. Thuốc chống ung thư nguồn gốc tự nhiên
2.3.1. Colchicin
– Cơ chế và tác dụng: Thuốc làm giảm acid uric và ức chế sự phân bào và chu trình acid uric cũng như ức chế sự tổng hợp acid glutamic, nên chỉ định trong bệnh ứ acid uric máu và leucose thể tủy cấp hoặc mạn.
– Hiện này hay dùng Demecolcin – thuốc bán tổng hợp tác dụng tương tự nhưng ít độc hơn, uống 0,05 – 1,5mg/kg/ngày
2.3.2. Alcaloid dừa cạn
Vincristin và Vinblastin là 2 alcaloid được chiết xuất từ cây dừa cạn có tác dngj điều trị ung thư do ức chế sự phân chia tế bào.
Vincristin thường dùng phối hợp với corticoid điều trị leucose ở trẻ em và bệnh Hodgkin. Liều 1,4 – 2mg/m2 diện tích cơ thể/tuần.
Vinblastin thường dùng phối hợp với bleomycin, ciplatin chữa ung thư tinh hoàn, buồng trứng, vú và Hodgkin với liều 0,1 – 0,3mg/kg/tuần.
Hai thuốc có thể rụng tóc, ức chế tủy xương, …
2.3.3. Vinorelbin (5’ Noranidro – vinblastin)
Là chất bán tổng hợp, thường dùng phối hợp với Carboplatin điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ, bệnh Hodgkin đã kháng thuốc khác, ung thư thực quản biểu mô vảy.
2.3.4. Camptothecin.
Ức chế một enzym quan trọng trong tổng hợp AND. Do độc tính cao nên nay dùng 2 dẫn xuất có tác dụng tương tự.
Topotecan điều trị ung thư buồng trứng, hội chứng loạn sản tủy. Irinotecan điều trị ung thư đại tràng
2.3.5. Paclitaxel (Taxol)
Điều trị ung thư buồng trứng, vú, thực quản, ung thư phổi, đầu – mặt - cổ và bàng quang.
Thuốc gây giảm bạch cầu trung tính, đau cơ, rối loạn thần kinh ngoại vi, viêm niêm mạc, ức chế tủy xương, rụng tóc.
2.3.6. Hormon và các chất kháng hormon
Sự phát triển của ung thư là do thay đổi bất thường của hormon trong cơ thể. Khi đó, tế bào ung thư rất nhạy cảm với hormon và biện pháp làm thay đổi hormon trong cơ thể.
Biện pháp cắt bỏ tuyến nội tiết sinh ra hormon, chiếu tia xạ, dùng hormon , các chất giống hormon, chất kháng hormon trong điều trị cũng tỏ ra có nhiều triển vọng trong điều trị ung thư.
- Ung thư tuyến tiền liệt dùng : Estrogen, progesteron, cyproteron acetat, flutamid …là những chất kháng androgen.
- Ung thư vú dùng : Androgen, antiestrogen (tamoxifen)
- Ung thư buồng trứng, ung tư nội mạc tử cung dùng Progesteron..
- Glucocorticoid : Ngoài tác dụng chống viêm, ức chế miễn dịch, còn được dùng điều trị ung thư tổ chức lympho, leucose.
2.3.7. L – asparaginase
- Cơ chế và tác dụng:
+ So với tế bào bình thường, một số loại tế bào u rất cần Asparagin để phát triển. Khi nồng độ chất này trong tổ chức giảm xuống, sự tổng hợp protein ở tế bào u bị rối loạn làm cho tế bào không nhân lên được.
+ L – asparaginase là enzym xúc tác cho quá trình chuyển hóa của Asparagin, làm giảm nồng độ asparagin trong tế bào U.
- Thuốc dùng trong leucose thể lympho ở trẻ em với liều tiêm bắp hay tĩnh mạch 1000 đơn vị/kg/ngày
- Thuốc có thể gây choáng phản vệ, xuất huyết, hạ protein máu.
2.4. Kháng sinh chống ung thư
2.4.1. Actinomycin D (dactinomycin)
- Cơ chế tác dụng: Thuốc gắn vào AND và ức chế enzym AND và ARN polymerase, làm rối loạn tổng hợp acid nhân và protein của tế bào.
- Chỉ định: Điều trị ung thư, ức chế miễn dịch và dùng trong ghép thận.
- Thường dùng phối hợp với phẫu thuật, chiếu xạ, vincristin và cyclophosphamid điều trị ung thư buồng trứng.
- Tiêm tĩnh mạch 10 – 15 mcg/kg/ngày với người lớn và trẻ em là 3 – 6 mcg/kg/ngày trong 5 ngày liền rồi chuyển liều duy trì.
- Thuốc có thể gây rụng tóc, buồn nôn, ỉa chảy, viêm loét niêm mạc miệng.
2.4.2. Bleomycin
- Là kháng sinh dùng trong ung thư da, phổi, tử cung, tinh hoàn và bệnh Hodgkin. Thuốc ít gây ức chế tủy xương và ức chế miễn dịch so với thuốc chống ung thư khác.
- Lọ 15 đơn vị, tiêm bắp hay tĩnh mạch 10 -20 đơn vị/m2 da/tuần. Thuốc có thể gây sốt, rụng tóc, viêm dạ dày, tăng sắc tố da, tăng sừng hóa, loét da…
2.4.3. Doxorubicin, Daunorubicin và Idarubicin
- Tác dụng điều trị ung thư do gắn AND và sinh gốc tự do, làm gãy sợi AND của tế bào.
- Doxorubicin dùng trong ung thư vú, buồng trứng, Hodgkin, leucose cấp với liều tiêm tĩnh mạch 60 – 75 mg/m2 da/ngày.
- Daunorubicin chỉ định chính trong leucose cấp với liều tiêm tĩnh mạch 30 – 60 mg/m2 da/ ngày, trong 3 ngày.
- Idaurubicin : Tiêm chậm tĩnh mạch trong 10 – 15 phút với liều 12 mg/m2/ngày, trong 3 ngày. Không tiêm ra ngoài tĩnh mạch.
- Khi dùng thuốc có thể gây: ức chế tủy xương, viêm dạ dày, rụng tóc, cơn nhịp nhanh, hạ huyết áp.
2.4.4. Pentostatin
- Thuốc ức chế tổng hợp AND và ARN. Dùng điều trị leucose thể tế bào có lông.
- Thuốc có thể gây ức chế tủy xương, phát ban, rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng gan.
2.5. Các thuốc chống ung thư khác
2.5.1. Kháng thể đơn dòng
- Thuốc có tác dụng do ngăn chặn sự dẫn truyền tín hiệu gây phân bào trong tế bào ung thư.
- Một số kháng thể đơn dòng đang dùng chống ung thư:
+ Trastuzumab điều trị ung thư vú.
+ Rituximab điều trị u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B.
+ C225 (Cetuximab) điều trị ung thu đầu mặt cổ.
2.5.2. Interleukin – 2
- Điều trị ung thư cơ quan sinh dục, ung thư thận.
- Thuốc có thể gây hạ huyết áp, phù ngoại vi, thiếu máu, giảm tiểu cầu, buồn nôn, sốt, lú lẫn.
2.5.3 Interferon
- Thuốc làm phong bế quá trình sao chép ARNm của tế bào u và của virut.
- Một số thuốc đang dùng:
+ Interferon α – 2b: điều trị leucose thể tủy mạn tính, Hodgkin, sarcom, ung thư thận.
+ Interferon α – 2a: điều trị leucemie, leucose thể tủy mạn tính, u sắc tố, ung thư thận.
3. Nguyên tắc và cách dùng thuốc chống ung thư
3.1. Dùng thuốc với liều thích hợp, ít tác dụng không mong muốn và cơ thể chấp nhận được
3.2. Phối hợp thuốc để tránh kháng thuốc.
Hiện nay có 3 kiểu phối hợp thuốc hay dùng:
- Mecloethamin + Vincristin + Procarbacin + Prednison.
- Cyclophosphamid + Vicristin + Cytosin – arabinosid + Prednison.
- Prednison + Vincristin + Methotrexat + L – asparaginase hoặc kháng sinh.
3.3. Tất cả các thuốc chống ung thư cần pha loãng bằng nước muối sinh lý hay glucose 5% khi tiêm tĩnh mạch
- Khi tiêm tĩnh mạch không để thuốc ra ngoài mạch vì gây hoại tử
- Nếu thuốc ra ngoài phải ngừng tiêm và:
+ Hút 5 ml máu tĩnh mạch để hút 1 phần thuốc ra
+ Rửa nhiều lần mụn phồng dưới da
+ Tiêm vào dưới da 100mg hydrocortison
+ Đắp gạc nóng lên vết phồng trong 1 giờ
+ Bôi mỡ hydrocortison 1% và băng vô khuẩn.
3.4. Các nguyên tắc khác
– Chỉ dùng thuốc khi có chẩn đoán bằng giải phẫu bệnh
– Dùng thuốc phải kết hợp chiếu xạ và phẫu thuật
– Lựa chọn thuốc phải phù hợp với loại ung thư, giai đoạn bệnh và tình trạng của bệnh nhân.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà nội, Dược lý học lâm sàng, NXBYH, 2004.
2. Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược hà nội, Dược lâm sàng đại cương, NXBYH, 2004.
3. Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược hà nội, Dược lâm sàng và điều trị, NXBYH,2001.
4. Bộ môn Dược lý Trường Đại học Dược hà nội, Dược lý học tập 1, Thư viện ĐHDHN, 2005.
5. Bộ môn Dược lý Trường Đại học Dược hà nội, Dược lý học tập 2, Thư viện ĐHDHN, 2004
6. Bộ y tế, Dược thư quốc gia, Ban biên soạn DTQGVN, 2002.
7. Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà nội, Dược lý học, NXBYH,1998.