Đánh Giá Liều Và Lịch Uống Vắc Xin Trên Trẻ Nhỏ

phụ, các phản ứng như quấy khóc, sốt xảy ra đồng đều ở các nhóm, có thể do các vắc xin khác mà trẻ đang sử dụng trong chương trình TCMR. Các phản ứng không mong muốn xảy ra chủ yếu sau liều 1 và giảm đi sau liều 2 và 3. Những phản ứng này cũng được ghi lại ở các thử nghiệm Rotarix ở nước ta cũng như trên nhiều nước ở cả nhóm uống vacxin và nhóm uống giả dược, cho thấy các phản ứng này là do sử dụng đồng thời các vắc xin khác ở trẻ. Tại

Singapore, tỷ lệ trẻ có triệu chứng sốt trên 38oC sau khi uống đạt tới 25-30%

sau mỗi liều vắc xin và không có sự khác nhau giữa nhóm uống vắc xin và nhóm giả dược [102]. Trong khi đó chủng vắc xin 89-12 (chủng gốc của Rotarix) mặc dù cho đáp ứng miễn dịch và bảo vệ cao, nhưng lại gây ra phản ứng sốt ở trẻ uống vắc xin [33,69]. Chủng này sau đó được tạo dòng và nuôi cấy trên tế bào để tạo chủng đồng nhất và giảm độc lực. Vắc xin Rotavin-M1 đã qua quy trình tách dòng và giảm độc lực bởi >30 lần nuôi cấy trên tế bào Vero. Như vậy có thể nói vắc xin Rotavin-M1 không gây sốt cho trẻ, tương đương với Rotarix.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi không có sự khác nhau về tỷ lệ trẻ có những triệu chứng không mong muốn giữa nhóm uống 2 liều và 3 liều vắc xin, tuy nhiên có thể do số trẻ tham gia nghiên cứu trong mỗi nhóm thấp. Một nghiên cứu tương tự ở Nam Phi trên Rotarix cho thấy tỷ lệ trẻ uống 2 liều Rotarix có một trong các triệu chứng như sốt, tiêu chảy, sổ mũi, ho trong vòng 15 ngày sau mỗi liều cao hơn ở nhóm uống giả dược[129]. Trong nghiên cứu này ở Nam Phi, tỷ lệ trẻ uống 2 liều vắc xin có một trong các triệu chứng không mong muốn trong vòng 43 ngày sau khi uống vắc xin cũng cao hơn tỷ lệ này ở trẻ uống 3 liều. Một điều đáng chú ý trong nghiên cứu này ở Nam Phi là tuổi của trẻ bắt đầu uống liệu trình 2 liều vắc xin là 10 tuần tuổi (trẻ uống liều thứ 2 vào 14 tuần tuổi), trong khi đó trong nghiên cứu của chúng tôi, trẻ uống liều đầu tiên khi 6-12 tuần (trung bình là 8 tuần tuổi). Việc trẻ em uống

liều 1 sớm hơn 2-4 tuần trong nghiên cứu này của chúng tôi so với nghiên cứu của Nam Phi có thể là lý do dẫn đến tỷ lệ các phản ứng phụ thấp hơn.

Trong nghiên cứu giai đoạn II, số ca tiêu chảy thấp, chủ yếu xảy ra sau liều 1 và không khác biệt giữa vắc xin Rotavin và Rotarix, tuy rằng có một số trường hợp tiêu chảy có RV trong phân khi sử dụng liều 106,3FFU. Đồng thời, virut vắc xin chỉ tìm thấy được trong phân của một số trường hợp tiêu chảy ở cả 2 nhóm uống Rotavin và Rotarix, điều đó cho thấy các nguyên nhân khác

như chế độ ăn uống, nhiễm vi khuẩn, ký sinh trùng có thể dẫn đến tiêu chảy ở những trẻ này. Ở các thử nghiệm lâm sàng của Rotarix trên thế giới, tỷ lệ trẻ tiêu chảy sau các liều vắc xin là 6,82%, tương đương với tỷ lệ tiêu chảy trong nghiên cứu này. Rotarix với liều 105,6-106,8 CCID cũng có tỷ lệ tiêu chảy sau khi uống vắc xin từ 8,5%-11% khi vắc xin này thử nghiệm tại Mỹ và Canada.

Một khía cạnh an toàn khác là khả năng gây lồng ruột, liên quan đến vắc xin RRV-TV không được xem xét trong giai đoạn này do số lượng trẻ tham gia nghiên cứu nhỏ. Với nguy cơ trẻ bị lồng ruột sau liều 1 nhỏ (6/10,000), số lượng trẻ cần đạt là 10000 trẻ trở lên để có thể đánh giá được triệu chứng này [111]. Tuy nhiên có thể thấy rằng tỷ lệ trẻ bị đau bụng thấp, và không có trẻ nào cần nhập viện, bước đầu cho thấy vắc xin an toàn trong nhóm trẻ này. Cần có các nghiên cứu với số lượng trẻ uống vắc xin lớn hơn để đưa ra kết luận về có hay không khả năng vắc xin gây phản ứng phụ nghiêm trọng này. Các phản ứng nghiêm trọng khác đều không xảy ra ở nghiên cứu này.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 163 trang tài liệu này.

Như vây, cả 2 hiệu giá virut trong vắc xin, 106 và 106,3FFU đều an toàn ở trẻ em với lịch uống 2-3 liều, cách nhau 1-2 tháng. Nghiên cứu về tính sinh miễn dịch của vắc xin cho phép đánh giá lịch và liều uống nào cho kết quả tốt nhất ở trẻ.

4.1.3. Tính an toàn trên trẻ em ở giai đoạn 3

Trong giai đoạn 3, vắc xin được thử nghiệm với liều lựa chọn là 106,3 FFU/liều, với 2 liều, cách nhau 2 tháng để đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch. Đây là liệu trình vắc xin cho đáp ứng miễn dịch cao nhất trong giai đoạn 2, tuy nhiên tỷ lệ trẻ tiêu chảy ở nhóm này cao hơn so với các liệu trình khác (sự khác nhau không có ý nghĩa thống kê). Giống như ở giai đoạn 2, các triệu chứng trong vòng 7 ngày sau mỗi liều thấp (<10%), chủ yếu là sốt, quấy khóc. Tỷ lệ trẻ tiêu chảy trong thời gian này thấp 1-5%, cho thấy liều trình này không làm tăng tỷ lệ trẻ tiêu chảy. Trong giai đoạn này, do có nhóm trẻ sử dụng giả dược, một lần nữa cho phép chúng tôi kết luận các triệu chứng không mong muốn quan sát thấy không liên quan đến vắc xin vì tỷ lệ trẻ có những triệu chứng này tương đương ở nhóm uống giả dược sau mỗi liều. Số trẻ tiêu chảy có virut phân lập trong mẫu phân thấp (4 trong 95 trẻ, 4,2%). Đồng thời ở những trẻ này, tiêu chảy không kèm theo các triệu chứng khác

điển hình của viêm dạ dày ruột cấp như nôn, sốt trên 38oC. Việc phân lập

virut trong phân của những trẻ này có thể giải thích được bởi thời gian trẻ bắt đầu tiêu chảy trong vòng 7 ngày sau khi uống, cũng là thời gian đào thải và nhân lên của virut[66]. Một điều đáng tiếc là trong thời gian này, chúng tôi chưa phân lập được các chủng virut từ trẻ uống giả dược, có lẽ vì thời điểm tiến hành nghiên cứu xảy ra vào mùa hè/thu (tháng 5-tháng 11), và đây không phải là thời điểm nhiễm Rota virut với tỷ lệ cao ở Miền Bắc Việt Nam.

4.2. Đánh giá liều và lịch uống vắc xin trên trẻ nhỏ

Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin được đánh giá làm cơ sở để xác định liều và lịch sử dụng. Hơn nữa, 2 liều (106FFU và 106,3FFU) và 2 lịch uống (khoảng cách 1 tháng và 2 tháng giữa các liều) được đưa ra để đánh giá nhằm tìm ra liều và lịch uống cho đáp

ứng miễn dịch cao nhất ở trẻ. Liều vắc xin cao hơn được thiết kế vì những quan sát rằng ở các nước đang phát triển, kháng thể tồn lưu do mẹ truyền ở trẻ cao hơn so với trẻ ở các nước phát triển và có khả năng ảnh hưởng đến hiệu lực của vắc xin [105,112]. Trong nghiên cứu này, hiệu giá kháng thể IgG đặc hiệu RV, chủ yếu do mẹ truyền, ở trẻ 8 tuần tuổi trước khi uống vắc xin khá cao (hiệu giá 40-10240). Mặc dù vậy, tỷ lệ trẻ có động lực IgA ở nhóm uống Rotavin đạt từ 55,9-72,7% cho thấy khả năng Rotavin vượt qua hàng rào kháng thể do mẹ truyền. Đáp ứng này của vắc xin Rotavin tương tự với đáp ứng của Rotarix trong nghiên cứu này (59%), và trong nghiên cứu khác của tác giả ở Việt Nam. Tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể IgA ở Việt nam tương đương với các nước như Brazil, Mexico, Venezuela (61-65%) [50,97,106] và thấp hơn so với nghiên cứu ở Mỹ, Canada và các nước Châu Âu (78,2-88,3%) [89]. Khi vắc xin Rota được sử dụng trong chương trình tiêm chủng thường xuyên ở các nước Châu Âu như Pháp, Đức, Tây Ban Nha, Cộng hoà Séc, Ý và Phần lan, tỷ lệ trẻ có động lực kháng thể IgA khá cao 82-94,6% [133]. Tỷ lệ này ở Singapore là 76-91%, trong khi đó ở Nam Phi chỉ là 44% khi sử dụng 2-3 liều vắc xin [87,129].

Vắc xin Rotavin-M1 ở các liều và lịch khác nhau đều an toàn ở trẻ. Sau khi uống mỗi liều vắc xin, các chỉ số sinh hoá và tế bào máu ở trẻ vẫn ở ngưỡng bình thường. Không có trường hợp xuất hiện những triệu chứng tại chỗ sau khi uống vắc xin. Trong 60-90 ngày sau khi uống liều 1, không có trẻ nằm viện do phản ứng phụ nghiêm trọng.

Trong vòng 30 ngày sau mỗi liều, các triệu chứng chủ yếu như sốt, nôn và tiêu chảy không khác biệt giữa trẻ uống các liều lịch Rotavin-M1 khác nhau và Rotarix.

Trong các trường hợp tiêu chảy, một số trường hợp không phân lập được chủng virut vắc xin trong phân, cho thấy còn có các căn nguyên khác gây tiêu chảy. Không phân lập được chủng virut vắc xin ở mẫu phân tiêu

chảy của nhóm uống Rotavin 106FFU. Một số trường hợp tiêu chảy ở nhóm uống Rotavin 106,3FFU và Rotarix có phân lập được chủng virut vắc xin trong phân.

Trong 7 ngày sau liều 1, tỷ lệ trẻ có virut vắc xin trong phân từ 47,5%- 55% đối với trẻ uống vắc xin Rotavin và 67,5% đối với trẻ uống Rotarix, cho thấy vắc xin Rotavin có khả năng nhân lên ở trẻ. Tỷ lệ trẻ đào thải virut từ ngày thứ 5-ngày thứ 7 cao hơn ở nhóm trẻ uống Rotarix so với trẻ ở nhóm uống Rotavin cho thấy khả năng nhân lên tốt hơn của Rotarix.

Có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ này ở Việt Nam. Độ tuổi trung bình của trẻ tham gia ở nghiên cứu này ở trẻ em Việt Nam là 8 tuần tuổi, trong khi đó ở một số nghiên cứu trước đây độ tuổi trung bình của trẻ lớn hơn (9-11 tuần tuổi ở Mỹ, 10 tuần tuổi ở Nam Phi, 11-17 tuần ở Singapore) [122,129]. Ở Phần lan và Ý, vắc xin này được sử dụng muộn hơn với lịch uống là 3 tháng và 5 tháng tuổi [25,132]. Người ta cho rằng, miễn dịch của trẻ hoàn thiện hơn theo lứa tuổi, do đó chủng ngừa ở trẻ lớn hơn có thể gây đáp ứng miễn dịch tốt hơn [51]. Một nghiên cứu của chúng tôi so sánh vắc xin Rotarix ở Việt Nam và ở Philippines cũng cho thấy ảnh hưởng của lứa tuổi trẻ uống vắc xin và đáp ứng miễn dịch. Trong nghiên cứu đó, độ tuổi trung bình của trẻ ở Philippines khi uống vắc xin là 5,5 tuần, thấp hơn độ tuổi trung bình của trẻ Việt Nam (8 tuần tuổi), dẫn đến tỷ lệ trẻ có đáp ứng miễn dịch thấp hơn ở trẻ em Philippines. Điều này một lần nữa giải thích khả năng tạo đáp ứng kháng thể cao hơn khi 2 lần uống vắc xin cách nhau 2 tháng vì liều 2 của vắc xin sẽ được sử dụng cho trẻ lớn tuổi hơn và do đó khả năng sinh miễn dịch của vắc xin cao hơn [84,85]. Trong nghiên cứu ở Nam Phi so sánh việc sử dụng 2 liều vắc xin Rotarix (bắt đầu khi trẻ 10 tuần tuổi) và 3 liều vắc xin (bắt đầu khi trẻ 6 tuần tuổi), tỷ lệ trẻ có đáp ứng miễn dịch là tương đương giữa 2 lịch uống này (44,3% và 44,4%), cho thấy tuổi của trẻ đóng vai trò quan trọng trong việc tạo đáp ứng miễn dịch đối với vắc xin.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi quan sát thấy lịch uống bao gồm 2 liều cách nhau 2 tháng cho đáp ứng miễn dịch (IgA) tốt hơn 3 liều vắc xin cách nhau 1 tháng. Điều này có thể một phần giải thích bằng tỷ lệ đào thải virut vắc xin sau khi uống vắc xin lần 2: virut trong vắc xin nhân lên sớm hơn và hiệu quả hơn khi 2 lần uống vắc xin cách nhau 2 tháng so với khi 2 lần uống cách nhau 1 tháng. Nhóm nghiên cứu cũng đã có những nhận xét tương tự khi thực hiện thử nghiệm vắc xin Rotarix dạng dung dịch ở Việt Nam [25]. Với hiệu giá 106.5CCID50 của Rotarix dạng dung dịch, được thử nghiệm với lịch uống 2 liều, cách nhau 1 tháng, tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể IgA sau khi uống 2 liều chỉ là 63,3%. Nhưng khi cho trẻ uống Rotarix với 2 liều cách nhau 2 tháng, tỷ lệ trẻ có đáp ứng IgA lên đến 81,5%, khẳng định tính ưu việt khi sử dụng 2 liều vắc xin cách nhau 2 tháng[74]. Ở một số nước Châu Âu như Tây Ban

Nha, Ý và Phần Lan đã áp dụng khoảng cách 2 tháng giữa 2 liều vắc xin này và cho đáp ứng miễn dịch cao, 92,3-94,6% [40,43,72]. Mặt khác, như đã đề cập ở trên, trẻ sẽ ở độ tuổi lớn hơn tại liều 2 nếu sử dụng lịch uống cách nhau 2 tháng, và do đó khả năng tạo miễn dịch tốt hơn. Ở một số nước, khoảng cách 1 tháng giữa 2 liều vẫn được áp dụng để tăng tỷ lệ trẻ hoàn thành 2 liều vắc xin. Ở nước ta, trong các thử nghiệm lâm sàng vắc xin phòng virut Rota (Rotavin, Rotarix hay RotaTeq), độ tuổi trung bình của trẻ tham gia uống vắc xin là 8 tuần tuổi ở liều 1. Như vậy, lịch uống của vắc xin Rotavin nếu được áp dụng sẽ thuộc tháng thứ 2 và tháng thứ 4 của trẻ, trùng với lịch tiêm vắc xin bạch hầu-ho gà-uốn ván trong chương trình TCMR [135,136]. Do vậy khả năng trẻ uống đầy đủ 2 liều vắc xin tăng lên.

Ở giai đoạn 2 này, chúng tôi xem xét đáp ứng miễn dịch của trẻ 1 năm sau liều 1 ở 2 nhóm trẻ uống Rotarix và Rotavin liều 106,3FFU cách nhau 2 tháng, đây cũng là liều chọn cho giai đoạn 3. Tỷ lệ trẻ vẫn có đáp ứng kháng thể IgA giảm đi ở cả hai nhóm do giảm trí nhớ miễn dịch. Quan sát này cũng

tương đương với những quan sát về việc giảm hiệu lực vắc xin (RotaTeq) ở nước ta giữa năm thứ nhất và năm thứ 2 sau khi uống vắc xin.

Một vấn đề đang được quan tâm khi đưa vắc xin vào sử dụng trong lịch tiêm chủng thường xuyên là ảnh hưởng của vắc xin thử nghiệm đến các vắc xin khác và ngược lại. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằng vắc xin Rotarix có thể sử dụng cùng thời điểm với các vắc xin khác như bại liệt, viêm gan, bạch hầu ho gà uốn ván v.v… mà không ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch của trẻ đối với các vắc xin trên cũng như đối với Rotarix [25,122]. Cần có thêm các nghiên cứu ở trẻ uống Rotavin về những ảnh hưởng này của các vắc xin khác trong chương trình TCMR.

Do thiết kế nghiên cứu phức tạp, bao gồm 5 nhóm vắc xin, nghiên cứu này không có nhóm dùng giả dược (giúp đánh giá được tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể do nhiễm tự nhiên) [134]. Tuy nhiên từ kết quả trước đây của chúng tôi trong thử nghiệm với vắc xin Rotarix, tỷ lệ trẻ có đáp ứng miễn dịch tự nhiên với RV trong vòng 2-3 tháng là 7,8-15,4%. Chúng tôi quan sát trường hợp nhiễm tự nhiên với chủng G3 trong thời gian thực nghiệm vắc xin. Do đó, nhóm giả dược là rất cần thiết để phân biệt đâu là đáp ứng miễn dịch do nhiễm tự nhiên và do vắc xin, đặc biệt khi thử nghiệm vắc xin xảy ra trong mùa có tỷ lệ nhiễm virut cao (mùa đông ở Miền Bắc nước ta).

Tuy rằng khả năng nhân lên của Rotavin thấp hơn của Rotarix, tỷ lệ đào thải do Rotavin ở trẻ cũng đạt đươc ~40%, có ý nghĩa trong việc tạo miễn dịch cộng đồng. Tỷ lệ đào thải của Rotarix trong vòng 7 ngày sau khi uống trên thế giới dao động từ 35-80% [132]. Đây có thể là yếu tố có lợi của vắc xin sống giảm động lực, so với vắc xin tái tổ hợp Rotateq (tỷ lệ đào thải virut trong phân <10%)[133]. Liều sử dụng của Rotateq cao hơn (107CCID) và cần tới 3 liều để tạo đáp ứng miễn dịch bảo vệ tốt. Cần có những nghiên cứu tiếp theo về khả năng bảo vệ triệu chứng và tình trạng lây nhiễm của vắc xin Rotavin đối với các chủng virut khác nhau.

4.3. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin ở trẻ em tại Thái Bình và Thanh Sơn, Phú Thọ

Tương tự như giai đoạn 2, phần lớn trẻ không có kháng thể IgA đặc hiệu RV trước khi uống (3,3-6,8%, trung bình 5%). Trong khi đó kháng thể IgG ở trẻ trước khi uống ở mức cao (>95% trẻ có mức hiệu giá trên 320).

Sau 1 tháng uống liều 2, chuyển đổi huyết thanh IgA giữa nhóm vắc xin và giả dược tại Thái Bình tương ứng là 84,3% và 15,2%; tại Phú Thọ, tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA giữa nhóm vắc xin và giả dược tương ứng là 77,3% và 11,1%. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung bình ở nhóm trẻ uống vắc xin ở cả hai địa điểm là 80,7%, so với tỷ lệ có chuyển đổi kháng thể ở nhóm uống giả dược là 13,3%, sự khác biệt này giữa nhóm uống vắc xin và giả dược có ý nghĩa thống kê với p<0,00001 (Bảng 3.25; Biểu đồ 3.23). Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA ở nhóm uống giả dược là do một số trẻ tiếp xúc và nhiễm tự nhiên với virut Rota. Giữa 2 địa điểm nghiên cứu, không có sự khác nhau về khả năng nhiễm tự nhiên với virut Rota.

Tuy vậy, tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể IgA thu được trong giai đoạn này tương đương với giai đoạn 2 ở Thanh Sơn, Phú Thọ (72,7% và 77%). Tỷ lệ này ở Thái Bình cao hơn Phú Thọ(84,3%), tuy nhiên tương ứng với tỷ lệ trẻ nhiễm virut tự nhiên cao hơn (nhóm giả dược). Các xét nghiệm miễn dịch học được thực hiện trên toàn bộ số trẻ tham gia nghiên cứu, do vậy kết quả có ý nghĩa thống kê, khác với các thử nghiệm khác trên thế giới sử dụng 1 phần mẫu huyết thanh thu thập được. Như vậy kết quả của giai đoạn 3 một lần nữa khẳng định sự lựa chọn đúng đắn liệu trình sử dụng vắc xin bao gồm 2

liều,106,3 FFU/liều, cách nhau 2 tháng.

Đồng thời, trong giai đoạn 3 này, vắc xin được thử nghiệm ở hai vùng có đặc điểm kinh tế và dân cư khác nhau. Các kết quả của nghiên cứu cũng đã chỉ ra sự khác nhau của 2 địa điểm này. Tỷ lệ trẻ có kháng thể IgA trước khi