Liên Kết Hydro Nội Phân Tử Của Các Dẫn Xuất 2-(5(6)-Substituted-1H-

nhóm methylene ở vị trí CH2 ở 69,35 ppm; tín hiệu carbon methine CH-OH bị giảm chắn mạnh và dịch chuyển về vùng từ trường thấp, có C = 74,58 ppm.

Phổ HSQC (PL.367) và HMBC (PL.368) kết hợp với sự tách spin-spin của các proton ta có thể nhận thấy, trên phổ HSQC có các tín hiệu carbon ở C = 123,07; 136,77; 139,66; 146,2; 151,55 và 159,55 ppm không xuất hiện tương quan với tín hiệu proton nào, chứng tỏ đây là các carbon tứ cấp tương ứng các vị trí C-1’, C-1’’’, C-5, C-1’’, C-2, C-4’. Trên phổ HMBC có một tín hiệu proton thơm 7,54 (1H, s, H-

4) có tương tác với carbon ở 74,58 ppm của CH-OH, giúp xác định đây là proton H-4. Do có chứa 3 vòng phenyl có cấu trúc đối xứng trong phân tử 6BO, các tín hiệu của proton H-2’’ và H-6’’ ở δH = 7,41 ppm (2H, t, J = 7,5) cùng có tương tác với C = 74,58 ppm của CH-OH; các tín hiệu proton của H-3’’ và H-5’’ ở δH = 7,31 (2H, t, J = 7,5) cùng có tương tác với C = 146,20 ppm của C-1’’; các tín hiệu proton của H-2’ và H-6’ ở δH = 8,10 (2H, d, J = 9,0) cùng có tương tác với carbon C = 151,55 (C-2), 123,07 (C-1’) và 159,55 ppm (C-4’); tín hiệu proton của CH2 ở δH = 5,19 (2H, s, CH2) cùng có tương tác với carbon C = 159,55 (C-4’), 136,77 (C-1’’’), 127,71 ppm (C-2’’’ và C-6’’’). Các tương tác HMBC chính của 6BO được trình bày bên dưới:

Từ các dữ liệu phổ FTIR, HR-ESI-MS và NMR, có thể khẳng định sản phẩm 6BO là 4[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-phenyl-methanol.

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 5,19 (2H, s, CH2), 5,82 (1H, s,

CH-OH), 7,16-7,20 (4H, m, H-6, H-4’’, H-3’, H-5’), 7,31 (2H, t, J = 7,5, H-3’’ và

H-5’’), 7,34 (1H, t, J = 7,5, H-4’’’), 7,41 (4H, t, J = 7,5, H-2’’, H-6’’, H-3’’’ và H-

5’’’), 7,47 (3H, t, J = 7,5, H-7, H-2’’’ và H-6’’’), 7,54 (1H, s, H-4), 8,10 (2H, d, J

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 186 trang tài liệu này.

= 9,0, H-2’ và H-6’). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 69,35 (CH2), 74,58 (CH-OH), 115,13 (C-3’ và C-5’), 120,69 (C-6), 123,07 (C-1’), 126,21 (C-2’’

108

và C-6’’), 126,44 (C-4’’), 127,71 (C-2’’’ và C-6’’’), 127,87 (C-4’’’ và C-2’), 127,87

(C-6’), 127,90 (C-7, C-3’’ và C-5’’), 128,42 (C-3’’’ và C-5’’’), 136,77 (C-1’’’), 139,66 (C-5 và C-8), 146,2 (C-1’’), 151,55 (C-2), 159,55 (C-4’).

Bàn luận:

Kết quả thu được cho thấy: ở phổ FTIR, các dẫn xuất benzimidazole có đầy đủ vân hấp thụ đặc trưng của nhóm N-H trong imine ở vùng 3451-3197 cm-1 và dao động dãn C=N của imine ở vùng 1699-1607 cm-1. Dao động dãn C-H và C=C của vòng thơm lần lượt ở vùng 3098-3007 cm-1 và 1598-1412 cm-1. Ngoài ra còn xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng cho từng nhóm chức ở các dẫn xuất benzimidazole khác nhau, ví dụ xuất hiện dao động dãn C-F ở vùng 1180-1018 cm-1 ở các dẫn xuất chứa nguyên tử fluoro (1TF, 2TF, 3TF, 4TF và 5TF).

Khối phổ phân giải cao (HRMS) của các dẫn xuất benzimidazole xuất hiện ion phân tử [M+H]+ với M là khối lượng phân tử của dẫn xuất benzimidazole.

Phổ 1H-NMR của các dẫn xuất benzimidazole được đo trong dung môi DMSO-d6, được ngưng tụ từ 1 vòng imidazole và 1 vòng benzene cùng với sự hiện diện của nhóm thế phenyl ở vị trí số 2, các dẫn xuất benzimidazole thu được đều có các tín hiệu hydro đặc trưng ở vùng thơm, từ 7,02-8,20 ppm. Ngoài ra phổ proton còn xuất hiện tín hiệu của các nhóm đặc trưng cho từng dẫn xuất benzimidazole cụ thể. Ở các dẫn xuất chứa nhóm methoxy trong phân tử như 1MM, 1DM, 1TM, 2MM…6TM, ở phổ proton xuất hiện tín hiệu dạng singlet (s) ở vùng từ 3,38-3,97 ppm đặc trưng cho các proton của -CH3 kề nguyên tử oxy. Đối với các dẫn xuất 1DA, 2DA, 3DA…6DA, tín hiệu các proton của nhóm CH3 dịch chuyển về vùng trường cao, từ 3,00-3,06 ppm và có dạng singlet (s). Phổ 13C-NMR của các dẫn xuất benzimidazole được đo trong dung môi DMSO-d6 và có những đặc trưng chung của khung benzimidazole. Các tín hiệu carbon của vòng thơm ở vùng 110,73-159,93 ppm. Ở các hợp chất 52H, 53H, 54H…5BO xuất hiệu tín hiệu carbon C-10 ở vùng trường thấp, đặc trưng cho tín hiệu carbon của nhóm carbonyl, C của C-10 từ 195,45-195,65 ppm. Khi nhóm carbonyl bị khử thành nhóm hydroxyl, tín hiệu carbon C-10 tương ứng trong các hợp chất 62H, 63H, 64H…6OB dịch chuyển về vùng trường cao hơn, từ 73,83-74,58 ppm.

Proton O-H của các dẫn xuất -3H, -4H, xuất hiện ở vùng 9,65-10,10 ppm dưới dạng mũi singlet (s); riêng proton O-H của các dẫn xuất -2H thì ở dạng mũi

109

dãn rộng (br) hoặc xuất hiện chung với tín hiệu proton của N-H ở vùng 12,68-13,28 ppm. Điều này có thể được lý giải do ảnh hưởng của liên kết hydro nội phân tử giữa nhóm N-H và O-H và hiện tượng tautomer hoá trong phân tử benzmidazole. Hiện tượng tautomer hoá xảy ra làm cho proton của N-H bị trao đổi nhanh giữa N-1 và N-2, dẫn đến liên kết hydro nội phân tử giữa nhóm N-H và O-H bị thay đổi, các dẫn xuất -2H bị ảnh hưởng mạnh mẽ nhất bởi hiện tượng này, do nhóm OH nằm ở vị trí 2’ trên vòng phenyl ở vị trí số 2, gần với nhóm N-H hơn so với trong các dẫn xuất

-3H và -4H (hình 3.1), làm các tín hiệu proton của -2H xuất hiện với dạng mũi và độ dịch chuyển không giống như của các hợp chất -3H và -4H [132]. Ngoài ra, đa số các dẫn xuất benzimidazole đều cho tín hiệu N-H ở vùng trường thấp, từ 12,66- 13,38 ppm. Trong một số dẫn xuất, tín hiệu của proton N-H bị biến mất (14H, 1MM, 1DA, 1IV, 24H, 2MM, 2DA, 2IV, 34H, 3MM, 3DM, 3DA, 32N, 3IV, 3BO, 44H,

4MM, 4DA, 5MM, 5TM, 55DA, 5TF, 5IV, 6MM, 6TM, DA, 6IV, 6BO), điều này

xảy ra do hiện tượng tautomer hoá làm proton của N-H bị trao đổi nhanh ở hai vị trí N-1 và N-3. Hiện tượng này chiếm ưu thế hơn hiện tượng phân tử benzimidazole tạo liên kết hydro nội phân tử (ở các phân tử benzimidazole có nhóm thế ở vị trí 2’ và 3’ trên vòng phenyl ở vị trí số 2 như 12H, 13H, 22N, 2TF...) cũng như liên kết hydro ngoại phân tử giữa các phân tử benzimidazole với nhau (khi nồng độ mẫu cao) dẫn đến không thể ghi nhận tín hiệu của proton N-H trên phổ đồ [132].

Hình 3.1. Liên kết hydro nội phân tử của các dẫn xuất 2-(5(6)-substituted-1H- benzimidazol-2-yl)-phenol

Ở các hợp chất 1IV, 2IV, 3IV…6IV, các tín hiệu của carbon C-5’ liên kết với nguyên tử iodine mật độ điện tích lớn, dẫn đến I gây ra hiệu ứng chắn mạnh lên nguyên tử gắn trực tiếp với nó, làm cho tín hiệu của carbon C-5’ bị đẩy về vùng trường cao hơn so với các nguyên tử carbon thơm khác, ở vùng từ 84,97-84,59 ppm.

Đối với các hợp chất -TF, có chứa nhóm CF3 trong phân tử, tín hiệu carbon tứ cấp của -CF3, C-2’ và C-3’ được nhận dạng bởi việc chẻ thành 4 mũi khác nhau với tỉ lệ 1:3:3:1 trên phổ carbon lần lượt ở CF3 = 120-126 pppm với 1JCF = 272 Hz, C-2‘

110

= 127-128 ppm với 2JCF = 30 Hz và C-3‘ xấp xỉ 126 ppm với 3JCF = 5 Hz. Các tín hiệu carbon bị chẻ mũi bởi sự ghép cặp với F rất khó để nhận ra do độ dịch chuyển của chúng trải rộng trên đường nền, thường bị nhầm lẫn như là các tín hiệu nhiễu, dễ bị lẫn vào đường nền cũng như bị các tín hiệu carbon khác che lấp [130, 131].

3.2.2. Xác định cấu trúc của 14 dẫn xuất indole

3.2.2.1. 3-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (CPF)

(C-N).

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 224-226 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.369): 3214 (NH), 3008 (C-HAr), 2958 (C-HAliphatic), 1494

Phổ HR-ESI-MS (PL.370) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M-H]- = 243,1219

(C14H16N2O2, tương ứng lý thuyết [M-H]- = 243,1133).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.371, 372): 1,94 (4H, s, H-3’ và H-4’), 3,09 (4H, br s, H-2’ và H-5’), 4,42 (2H, s, N-CH2), 7,04 (1H, t, J = 7,5, H-

5), 7,16 (1H, t, J = 7,5, H-6), 7,42 (1H, d, J = 8,0, H-7), 7,62 (1H, d, J = 8,0, H-4),

11,45 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.373-375): 22,99 (C-3’, C-4’), 48,73 (N-CH2), 51,53 (C-2’, C-5’), 107,40 (C-3), 112,28 (C-7), 118,8

(C-4), 119,27 (C-5), 122,92 (C-6), 126,72 (C-9), 133,20 (C-2), 134,46 (C-8), 164,70 (COOH).

3.2.2.2. 3-(Morpholinomethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (CMF)

(C-N).

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 228-230 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.376): 3420 (NH), 3062 (C-HAr), 2934 (C-HAliphatic), 1442

111

Phổ HR-ESI-MS (PL.377) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 261,1240 (C14H16N2O3, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 261,1239).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.378, 379): 2,89 (4H, s, H-2’, H-6’), 3,71 (4H, s, H-3’, H-5’), 4,25 (2H, s, N-CH2), 7,06 (1H, dt, J = 0,5 và J = 8,0,

H-5), 7,21 (1H, dt, J = 1,0 và J = 8,0, H-6), 7,42 (1H, d, J = 8,5, H-7), 7,66 (1H, d, J = 8,5, H-4), 11,59 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.380-382): 50,62 (N-CH2, C-2’, C-6’), 64,66 (C-3’, C-5’), 109,22 (C-3), 112,35

(C-7), 119,31 (C-4), 119,47 (C-5), 123,65 (C-6), 126,98 (C-9), 130,22 (C-2), 135,13

(C-8), 163,90 (C-COOH).

3.2.2.3. 3-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (CAF)

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 232-234 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.383): 3075 (C-HAr), 2938 (C-HAliphatic), 1446 (C-N).

Phổ HR-ESI-MS (PL.3884) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 274,1555 (C15H19N3O2, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 274,1555).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.385, 386): 2,22 (3H, s, CH3), 2,83 (4H, br s, H-3’, H-5’), 3,38 (4H, br s, H-2’, H-6’), 4,28 (2H, s, N-CH2), 7,05

(1H, d, J = 7,5, H-5), 7,18 (1H, t, J = 8,0, H-6), 7,41 (1H, t, J = 8,5, H-7), 7,64 (1H, d, J = 8,0, H-4), 11,50 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.387-389): 45,13 (CH3), 50,04 (N-CH2, C-2’, C-3’, C-5’, C-6’), 107,87 (C-3),

112,34 (C-7), 119,10 (C-4), 119,42 (C-5), 123,37 (C-6), 126,99 (C-9), 131,64 (C-2),

134,87 (C-8), 164,29 (COOH).

3.2.2.4. 3-(Piperidin-1-ylmethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (CIF – chất mới)

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 233-235 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.390): 3462 (NH), 3059 (C-HAr), 2953 (C-HAliphatic), 1445

(C-N).

Phổ HR-ESI-MS (PL.391) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 259,1448 (C15H18N2O2, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 259,1446).

Phổ 1H-NMR (PL.392, 393) và 13CNMR (DMSO-d6, δ ppm) (PL.394-396)

của dẫn xuất CIF cho thấy có tổng cộng 4 tín hiệu proton của các vòng thơm ở H = 7,04-7,60 ppm. Một tín hiệu singlet nằm ở 4,30 ppm (2H, s, N-CH2) của nhóm methylene ở vị trí N-CH2; 10 proton của piperidin 1,67-3,37 ppm. Trên phổ DEPT 135 có các tín hiệu mũi âm đặc trưng cho carbon của nhóm methylene ở vị trí N-CH2, C-2’, C-3’, C-4’, C-5’, C-6’ ở C = 22,15; 23,23; 50,84 và 50,82 ppm, vòng piperidine có tính đối xứng; có các tín hiệu carbon ở C = 106,61; 127,07; 132,83; 134,64 và 164,64 ppm không xuất hiện tương quan với tín hiệu proton nào, chứng tỏ đây là các carbon tứ cấp tương ứng các vị trí C-3, C-9, C-2, C-8, COOH; trong đó có một tín hiệu carbon ở C = 164,64 ppm đặc trưng của nhóm COOH.

Phổ HSQC và HMBC kết hợp với sự tách spin-spin của các proton ta có thể nhận thấy, proton N-CH2 ở 4,30 ppm tương tác với carbon methylene C-2’ và C-6’ ở 50,84 ppm; proton N-CH2 còn tương tác với 3 carbon tứ cấp ở 106,61 (C-3), 127,07 (C-9) và 132,64 ppm (C-2), trong đó carbon C-2 có C = 132,64 ppm do nằm kề nguyên tử N có độ âm điện cao, bị giảm chắn mạnh nên dời về vùng trường thấp hơn so với carbon của C-3 và C-9, điều này cho thấy vòng piperidine đã liên kết với vòng indole ở vị trí N-CH2. Proton 7,60 ppm (1H, d, J = 8,0, H-4) có tương tác với carbon C-3 ở 106,61 ppm; proton 7,04 ppm (1H, t, J = 7,5, H-5) có tương tác với carbon C- 9 ở 127,07 ppm. Các tương tác HMBC chính của CIF được trình bày bên dưới:

Từ các dữ liệu phổ FTIR, HR-ESI-MS và NMR, chúng tôi khẳng định sản phẩm CIF là 3-(piperidin-1-ylmethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid.

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,67 (6H, br, H-3’, H-4’, H-5’),

2,75-3,37 (4H, m, H-2’ và H-6’), 4,30 (2H, s, N-CH2), 7,04 (1H, t, J = 7,5, H-5), 7,17

(2H, t, J = 7,5, H-6), 7,43 (1H, d, J = 8,0, H-7), 7,60 (1H, d, J = 8,0, H-4), 11,50

(1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 22,15 (C-4’), 23,23 (C-

3’, C-5’), 50,84 (C-2’ và C-6’), 50,82 (N-CH2), 106,61 (C-3), 112,32 (C-6), 118,81

(C-4), 119,32 (C-7), 123,03 (C-5), 127,07 (C-9), 132,83 (C-2), 134,64 (C-8), 164,64 (COOH).

3.2.2.5. 2-Phenyl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-indole (PPF)

(C-N).

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 120-122 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.397): 3402 (N-H), 3007 (C-HAr), 2950 (C-HAliphatic), 1452

Phổ HR-ESI-MS (PL.398) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ =

277,1704 (C19H20N2, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 277,1704).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.399, 400): 1,68 (4H, s, H-3’’ và H-4’’), 2,50 (4H, s, H-5’’ và H-2’’), 3,74 (2H, s, N-CH2), 7,01 (1H, t, J = 8,0, H-

5), 7,10 (1H, t, J = 7,5, H-6), 7,34-7,39 (2H, m, H-7 và H-4’), 7,49 (2H, t, J = 7,5,

H-3’ và H-5’), 7,67 (1H, d, J = 8,0, H-4), 7,86 (2H, d, J = 7,5, H-2’ và H-6’), 11,27

(1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.401-403): 23,19 (C- 3’’, C-4’’), 49,30 (N-CH2), 53,58 (C-2’’, C-5’’), 109,87 (C-3), 111,10 (C-7), 118,84

(C-4), 118,86 (C-5), 121,36 (C-6), 128,11 (C-6’, C-2’), 127,27 (C-4’), 129,27 (C-9),

128,56 (C-3’, C-5’), 132,75 (C-1’), 135,73 (C-8), 135,78 (C-2).

3.2.2.6. 4-((2-Phenyl-1H-indol-3-yl)methyl)morpholine (PMF)

(C-N).

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 151-153 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.404): 3283 (NH), 3055 (C-HAr), 2942 (C-HAliphatic), 1492

Phổ HR-ESI-MS (PL.405) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ =

293,1656 (C19H20N2O, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 293,1653).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.406, 407): 2,45 (4H, br, H- 2’’, H-6’’), 3,56 (2H, m, H-3’’, H-5’’), 3,62 (2H, s, N-CH2), 7,03 (1H, dt, J = 1,0 và

J = 8, H-5), 7,11 (1H, dt, J = 1,0 và J = 8,0, H-6), 7,36-7,39 (2H, m, H-7 và H-4’),

7,51 (2H, t, J = 8,0, H-3’ và H-5’), 7,68 (1H, d, J = 8,0, H-4), 7,88-7,90 (2H, dd, J =

1,0 và J = 8,0, H-2’ và H-6’), 11,36 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-

d6,  ppm) (PL.408-410): 52,39 (N-CH2), 53,07 (C-2’’, C-6’’), 66,32 (C-3’’, C-5’’),

107,86 (C-3), 111,06 (C-7), 118,80 (C-4), 118,96 (C-5), 121,37 (C-6), 127,32 (C-

5’), 128,13 (C-3’), 128,50 (C-4’, C-6’), 129,56 (C-9), 132,57 (C-2’), 135,62 (C-8),

136,47 (C-2).

3.2.2.7. 3-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-phenyl-1H-indole (PAF)

(C-N).

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 225 – 227 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.411): 3420 (NH), 3062 (C-HAr), 2934 (C-HAliphatic), 1494

Phổ HR-ESI-MS (PL.412) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ =

306,1974 (C20H23N3, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 306,1970).