Ý Nghĩa Khoa Học Và Thực Tiễn Của Luận Án

- Xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất phân lập từ các phân đoạn có hoạt tính hạ đường huyết tốt nhất.

- Nghiên cứu về cơ chế hạ đường huyết của các hợp chất phân lập qua việc đánh giá hiệu quả ức chế enzyme α-glucosidase và α-amylase cùng với thử nghiệm ảnh hưởng của chúng đến quá trình sinh các cytokine tiền viêm TNF-α, IL-6 và IL-8 (các các cytokine tiền viêm là một trong những nguyên nhân chính gây nên tình trạng kháng insulin), cytokine kháng viêm (IL-10) và tác dụng khôi phục biểu hiện hai protein pIRS-1 và pY20 của tế bào bào (đây là hai protein rất cần thiết cho con đường truyền tín hiệu insulin).

- Nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết của cao hỗn hợp, tác dụng của cao hỗn hợp lên nồng độ cholesterol, triglyceride, hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase, α- amylase và hàm lượng glycogen ở chuột ĐTĐ type 2. Xác định độc tính cấp của cao hỗn hợp.

4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án

Nội dung nghiên cứu của luận án có ý nghĩa khoa học và thực tiễn như sau:

- Ý nghĩa khoa học:

+ Kết quả thu được của luận án đã cung cấp thông tin khoa học về khả năng điều trị bệnh ĐTĐ của một số thực vật miền Trung, đồng thời xác định được cấu trúc hóa học của các hợp chất phân lập từ các thực vật có hoạt tính hạ đường huyết tốt nhất. Kết quả này đóng góp vào cơ sở dữ liệu về hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học của Việt Nam

+ Kết quả nghiên cứu của luận án đã góp phần làm rò cơ chế hạ đường huyết của các hợp chất phân lập qua việc đánh giá hiệu quả ức chế enzyme α-glucosidase và α-amylase cùng với thử nghiệm ảnh hưởng của chúng đến quá trình sinh các cytokine tiền viêm TNF-α, IL-6 và IL-8, cytokine kháng viêm (IL-10) và tác dụng khôi phục biểu hiện hai protein pIRS-1 và pY20 của tế bào.

- Ý nghĩa thực tiễn:

+ Kết quả của luận án là bằng chứng khoa học góp phần đáp ứng việc sử dụng các sản phẩm có nguồn gốc thực vật trong phòng và điều trị bệnh ĐTĐ type 2, hạn

chế được các tác dụng phụ của thuốc có nguồn gốc tổng hợp và những biến chứng gây ra bởi bệnh đái tháo đường. Kết quả này là cơ sở để phát triển dược phẩm mới từ những nguồn nguyên liệu sẵn có ở miền Trung.

+ Kết quả của luận án cũng là cơ sở khoa học để khai thác, sử dụng có hiệu quả cũng như bảo tồn, phát triển bền vững nguồn tài nguyên thực vật chứa các hợp chất có hoạt tính sinh học.

5. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu của luận án là 20 loại thực vật sinh trưởng tại miền Trung, trong đó hai đối tượng nghiên cứu chủ yếu là cây chè dây và lá đắng.

- Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu hoạt tính, ứng dụng và cơ chế hạ đường huyết của các hợp chất phân lập được từ các loại thực vât nghiên cứu.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Bệnh đái tháo đường

1.1.1. Bệnh đái tháo đường

1.1.1.1. Định nghĩa

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hoá do nhiều nguyên nhân khác nhau gây nên, đặc trưng của bệnh là tăng đường huyết mạn tính cùng với rối loạn chuyển hoá lipid, protein ... do thiếu insulin có kèm hoặc không kèm kháng insulin với các mức độ khác nhau. Các triệu chứng rò rệt của tăng đường huyết mạn tính là khát nước, mắt nhìn mờ, tiểu nhiều và giảm cân. Tăng đường huyết mãn tính của bệnh ĐTĐ có liên quan đến các biến chứng lâu dài bao gồm bệnh vòng mạc với khả năng mất thị lực; suy thận; bệnh thần kinh ngoại biên, các triệu chứng tim mạch và tăng huyết áp [33].

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là mắc bệnh ĐTĐ khi [33]:

- Hemoglobin (A1c) ≥ 6,5% hoặc nồng độ glucose huyết lúc đói ≥ 7,0 mmol

/l(≥ 126 mg/dl).

- Nồng độ đường huyết ở thời điểm hai giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) hoặc có các triệu chứng điển hình của tăng đường huyết và nồng độ đường huyết ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl).

Có một số trường hợp nồng độ đường huyết không đáp ứng tiêu chí chẩn đoán cho bệnh ĐTĐ nhưng lại cao hơn so với nồng độ đường huyết bình thường. Những trường hợp này được xác định là rối loạn đường huyết lúc đói (impaired fasting glucose-IFG) hoặc rối loạn dung nạp glucose (impaired glucose tolerance-IGT). Người bệnh được coi là tiền ĐTĐ (cho thấy nguy cơ tương đối cao cho sự phát triển của bệnh ĐTĐ trong tương lai khi) khi:

+ Đường huyết lúc đói từ 100 mg/dl (5,6 mmol/l) đến 125 mg/dl (6,9 mmol/l) (IFG).

+ Đường huyết ở thời điểm hai giờ sau sau khi thực hiện thử nghiệm khả năng dung nạp glucose, glucose huyết từ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) đến 199 mg/dl (11,0 mmol/l) (IGT).

1.1.1.2. Phân loại

Theo báo cáo của Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA), việc phân loại ĐTĐ được nêu ở bảng 1.1 như sau:

Bảng 1.1. Phân loại bệnh ĐTĐ

Đặc

điểm

ĐTĐ type 1	ĐTĐ type 2	ĐTĐ thai kỳ
	Liên quan đến gen di	Liên quan đến gen di truyền,	Hormon sản
	truyền, hệ thống miễn dịch	béo phì, chế độ ăn uống và	sinh lúc mang
	của chính cơ thể người	ít vận động gây nên tình	thai, theo gen di
	bệnh tấn công và phá hủy	trạng kháng insulin. Trong	truyền, do chế
	một phần của tuyến tụy sản	tình trạng kháng insulin,	độ ăn uống và
	xuất insulin dẫn đến việc	gan, cơ và các tế bào mỡ	béo phì.
Nguyên nhân	không thể sản xuất insulin. Sự thiếu hụt hoàn toàn insulin làm glucose không	giảm khả năng sử dụng insulin, tác động này làm cản trở mang glucose vào
	thể đi vào tế bào để sinh	trong các tế bào của cơ thể,
	năng lượng mà tăng cao	tụy buộc phải hoạt động
	trong máu.	nhiều hơn để bù đắp, về lâu
		dài khiến tụy bị tổn thương,
		giảm cả về số lượng và chất
		lượng của insulin.
	Do thiếu hụt insulin tuyệt	Bệnh diễn biến âm thầm	Bệnh thường ít
	đối nên các triệu chứng	trong nhiều năm, ít triệu	triệu chứng. Hay
	xuất hiện rầm rộ và đột	chứng. Do đó, triệu chứng	đói bụng hơn và
	ngột, bao gồm: đi tiểu	của bệnh chỉ xuất hiện khi	khát nước hơn,
Triệu	nhiều lần trong ngày, khát	bệnh ở giai đoạn bùng phát.	thường xuyên đi
chứng	nước liên tục, đói và mệt	Thường bao gồm một số	vệ sinh.
	mỏi, sụt cân không rò	triệu chứng như: mệt mỏi
	nguyên nhân, mờ mắt, hơi	bất thường, tê bì tay chân,
	thở có mùi trái cây lên	da khô, ngứa, dễ bị nhiễm
	men. Do triệu chứng rò	trùng, vết thương chậm

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 205 trang tài liệu này.

ràng nên người bệnh đái tháo đường type 1 thường được phát hiện từ khá sớm.

lành. Thường được phát hiện muộn hơn, khi người bệnh có kèm theo một số

biến chứng khác.

Biến chứng

Diễn ra nhanh, thường cấp tính với tình trạng hôn mê

– Biến chứng mãn tính: nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bệnh vòng mạc, suy thận, biến chứng thần kinh, loét, nhiễm trùng bàn chân.

Diễn ra chậm hơn, thường xuất hiện âm thầm sau vài năm bắt đầu từ khi bị đường huyết cao.

– Biến chứng mãn tính: Tương tự như người bệnh ĐTĐ type 2.

Các thai phụ mắc ĐTĐ thai kỳ tăng nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ type 2 và các biến chứng liên quan đặc biệt là biến chứng tim mạch. Trẻ sinh ra từ các bà mẹ bị ĐTĐ thai kỳ có nguy cơ béo phì, sớm ĐTĐ type

Tuổi

Được chẩn đoán ở trẻ em hoặc người trưởng thành

trẻ tuổi, thể trạng gầy.

khởi phát ở người trưởng thành và người cao tuổi, thể

trạng béo (chiếm 85,2%).

Chẩn đoán ở phụ nữ mang thai.

Điều trị

Bắt buộc dùng insulin.

viên hoặc insulin tùy thuộc vào thời điểm phát hiện và

triệu chứng.

Sử dụng thuốc điều trị bệnh như

metformin.

Phòng

ngừa

Đây là một bệnh nguy hiểm, không có cách nào phòng tránh được.

Thay đổi lối sống, thường xuyên tập thể dục, thay đổi chế độ ăn uống có lợi cho

sức khỏe.

Tăng cường tập thể dục và thay đổi chế độ ăn

uống.

1.1.1.3. Tình hình bệnh ĐTĐ trên thế giới và Việt Nam

a. Tổng quan bệnh ĐTĐ trên thế giới

Do lão hóa, tốc độ gia tăng dân số, đô thị hóa cùng với lối sống ít vận động và tỷ lệ béo phì cao, số người mắc bệnh ĐTĐ đang gia tăng trên toàn cầu với tốc độ nhanh chóng [129]. Ước tính năm 2017 có 451 triệu người có bệnh ĐTĐ trên toàn thế giới. Những con số này dự kiến sẽ tăng lên 693 triệu vào năm 2045. Ước tính rằng gần một nửa số người (49,7%) sống chung với bệnh ĐTĐ không được chẩn đoán. Khoảng 5 triệu ca tử vong trên toàn thế giới được cho là do bệnh ĐTĐ ở độ tuổi 20. Chi phí chăm sóc sức khỏe toàn cầu cho người mắc bệnh ĐTĐ được ước tính là 850 tỷ USD vào năm 2017 [57].

Ở các nước thu nhập thấp và trung bình, phần lớn những người mắc bệnh ĐTĐ nằm trong độ tuổi 45-64 [92]. Ngược lại, phần lớn những người mắc bệnh ĐTĐ ở các nước phát triển đều nhỏ hơn 64 tuổi. Đến năm 2030, ước tính số người mắc bệnh ĐTĐ nhỏ hơn 64 tuổi sẽ là hơn 82 triệu ở các nước thu nhập thấp đến trung bình và lớn hơn 48 triệu ở các nước thu nhập cao [157]. Sự gia tăng lớn nhất trong bệnh nhân ĐTĐ được dự kiến là trong các nhóm tuổi có hiệu quả kinh tế cao nhất [45].

Mỗi năm trên thế giới có 7 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chủ yếu là bệnh ĐTĐ type 2. Tỷ lệ hiện mắc bệnh ở người trưởng thành trong độ tuổi 20-70 dự kiến sẽ tăng từ 285 triệu người vào năm 2010 lên 438 triệu người vào năm 2030. Người mắc bệnh ĐTĐ type 2 có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao gấp 2-4 lần và 80% những người mắc bệnh ĐTĐ sẽ chết vì bệnh này. WHO ước tính rằng có tới 15% ngân sách y tế hàng năm được chi cho các bệnh liên quan đến bệnh ĐTĐ. Trong khi ĐTĐ type 2 đặt ra gánh nặng kinh tế lớn cho tất cả các quốc gia, các nước đang phát triển phải chịu gánh nặng cao nhất vì hơn 80% trường hợp xảy ra ở các quốc gia này. Xu hướng hiện nay cho thấy hơn 60% dân số mắc bệnh ĐTĐ trên thế giới sẽ ở các nước Châu Á [127].

b. Tổng quan bệnh ĐTĐ ở Việt Nam

Trong những năm gần đây, bệnh ĐTĐ ở Việt Nam đang có chiều hướng gia tăng theo thời gian và theo mức độ phát triển kinh tế cũng như đô thị hóa. Tình hình

ĐTĐ ở Việt Nam được trình bày ở bảng 1.2.

Bảng 1.2. Tổng quan bệnh ĐTĐ ở Việt Nam

Đặc

điểm

Tổng quan ĐTĐ ở Việt Nam
	Năm 2008, tỷ lệ ĐTĐ chung là 5,7%, thành phố 6,9%, đồng bằng 6,3%,
	ven biển 3,8%, miền núi 4,8%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 15,4% và
	tỷ lệ rối loạn đường huyết lúc đói là 18,2% [5]. Năm 2013, trong kết quả
Tỷ lệ	báo cáo của “Dự án phòng chống ĐTĐ Quốc gia” do Bệnh viện Nội tiết
người	Trung ương thực hiện trên 11.000 người tuổi 30-69 tại 6 vùng gồm: Miền
mắc	núi phía Bắc, Đồng bằng sông Hồng, Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên,
bệnh	Đông Nam Bộ và Tây Nam Bộ đã cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 5,7%
ĐTĐ	(tỷ lệ mắc cao nhất ở Tây Nam Bộ là 7,2%, thấp nhất là Tây Nguyên 3,8%)
	[1]. Năm 2015, Việt Nam có 3,5 triệu người trưởng thành mắc đái tháo
	đường, tương đương 6% dân số và dự kiến đến năm 2040 sẽ có 6,1 triệu
	người trưởng thành có thể mắc đái tháo đường, tăng 74% [168].
	Những người trên 45 tuổi có nguy cơ mắc ĐTĐ type 2 cao gấp 4 lần những
Nhóm	người dưới 45 tuổi. Kết quả điều tra do Bộ Y tế thực hiện năm 2015 ở
tuổi	nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là 4,1%, tiền ĐTĐ là
	3,6% [21].
Tình hình quản lý bệnh ĐTĐ	Năm 2006 của Tạ Văn Bình cho thấy rằng 36% đối tượng đã được phát hiện từ trước và 64% mắc bệnh ĐTĐ mà không được phát hiện [3]. Tỷ lệ bệnh ĐTĐ chưa được chẩn đoán ở thành phố Hồ Chí Minh, qua điều tra dịch tễ năm 2001 xấp xỉ 40% [67]. Gần một nửa số người đang sống với bệnh đái tháo đường (độ tuổi 20-79) không được chẩn đoán (46,5%). Đái tháo đường được quản lý tại cơ sở y tế mới chỉ 28,9% trong khi số chưa được quản lý theo số liệu thống kê mới nhất năm 2015 là 71,1% [168].

Nhìn chung các nghiên cứu cho thấy bệnh ĐTĐ đang ngày càng tăng nhanh, không chỉ ở các khu công nghiệp, thành phố mà còn cả miền núi, trung du, tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ không được chẩn đoán còn cao, tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ ngày càng trẻ hóa

cũng như nhận thức chung của cộng đồng về bệnh ĐTĐ còn thấp.

1.1.2. Bệnh sinh đái tháo đường type 2

1.1.2.1. Cơ chế tác dụng của insulin

Insulin là một peptide 51 axit amin, được sản xuất và tiết ra bởi các tế bào đảo tụy. Nó bao gồm hai chuỗi polypeptide, A và B, gồm 21 và 30 axit amin tương ứng, được nối với nhau bằng cầu nối disulfide. Hoạt động sinh học của insulin bắt đầu khi nó liên kết với thụ thể. Bản thân thụ thể của insulin (insulin receptor -IR) là gồm 2 tiểu đơn vị α và 2 tiểu đơn vị β. Tiểu đơn vị α có chứa vị trí gắn insulin nằm ở mặt ngoài của màng plasma. Tiểu đơn vị β xuyên qua màng với miền tyrosine kinase nội bào được kích hoạt bởi quá trình phosphoryl hóa. Insulin liên kết với tiểu đơn vị α của thụ thể và kích hoạt hoạt động tyrosine kinase của tiểu đơn vị β dẫn đến quá trình tự phosphoryl hóa và kích hoạt thụ thể insulin. Kinase này lại hoạt hóa tiếp nhiều protein kinase khác bằng phản ứng phosphoryl hóa các gốc tyrosine đặc hiệu. Cuối cùng những enzym này có thể phosphoryl hóa một nhóm các phân tử cơ chất nội bào điển hình như là thụ thể insulin nền (insulin receptor substrate -IRS). Quá trình phosphoryl hóa có thể kích hoạt con đường tín hiệu phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT, còn được gọi là protein kinase B (PKB), chịu trách nhiệm cho hầu hết các hoạt động trao đổi chất như thúc đẩy sự chuyển vị của protein vận chuyển glucose, glycogen, tổng hợp lipid, protein và kiểm soát quá trình tân tạo đường ở gan [156].

Các protein IRS phosphoryl hóa liên kết với các tiểu đơn vị điều tiết phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), điều này dẫn đến việc kích hoạt PI3K và PI3K phosphoryl hóa phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2) thành phosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphate (PIP3). PIP3 lại kích hoạt các kinase: PDK- 1 và PDK-2 và cuối cùng là kích hoạt AKT/PKB kinase. Sau đó, AKT xúc tác quá trình phosphoryl hóa protein cơ chất AS160 kích thích sự dịch chuyển các chất vận chuyển glucose GLUT-4 từ các túi tế bào chất đến bề mặt màng tế bào và do đó làm tăng sự vận chuyển glucose phụ thuộc insulin vào tế bào (hình 1.1) [143].