VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM |
Có thể bạn quan tâm!
-
Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của benzimidazole và indole - 2 -
Một Số Thuốc Điều Trị Ung Thư Chứa Khung Benzimidazole -
Cấu Trúc Của Các Dẫn Xuất Benzimidazole- 1,3,4-Oxadiazole
Xem toàn bộ 186 trang tài liệu này.
HUỲNH THỊ KIM CHI
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CÁC DẪN XUẤT CỦA BENZIMIDAZOLE VÀ INDOLE
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HUỲNH THỊ KIM CHI
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CÁC DẪN XUẤT CỦA BENZIMIDAZOLE VÀ INDOLE
CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ MÃ SỐ: 9.44.01.14
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. HOÀNG THỊ KIM DUNG
2. GS. TS. THÁI KHẮC MINH
TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022
LỜI CẢM ƠN
-----------
Xin cảm ơn PSG. TS. Hoàng Thị Kim Dung – người thầy lớn – người chị – người bạn – người rất quan trọng trong suốt cả hành trình dài, từ lúc còn là ý tưởng đến hình thành nên cuốn luận án này và cũng là người dìu dắt tôi từ lúc tôi mới chập chững bước chân vào con đường nghiên cứu khoa học, đồng hành cùng tôi trong mọi cung bậc cảm xúc trên hành trình gian nan nhưng vô cùng thú vị này.
Chân thành cảm ơn GS. TS. Thái Khắc Minh – người đã hướng dẫn tôi đến một lĩnh vực hoàn toàn mới – là phần tiền đề rất quan trọng trong quyển luận án này – giúp tôi chạm đến một cánh cổng mới trên con đường nghiên cứu khoa học, củng cố cho tôi một tầm nhìn tiến bộ hơn, toàn diện hơn về con đường nghiên cứu của mình.
Xin cảm ơn TS. Nguyễn Thành Danh – người đã có những góp ý và hướng dẫn rất hữu ích cho tôi trong quá trình viết công bố, luôn chia sẻ những ý tưởng khoa học mới mẻ nhất cho tôi với niềm say mê đáng ngưỡng mộ.
Xin gửi lời cảm ơn các thầy, các cô đã giảng dạy cho tôi trong quá trình học tập tại Học Viện Khoa học và Công nghệ – ngoài kiến thức, ý tưởng sáng tạo, thì sự nghiêm túc và lòng say mê với công việc nghiên cứu của mình là những điều đáng quý nhất các thầy, các cô đã trao cho tôi. Cảm ơn các thầy cô và các anh chị đang công tác tại Học Viện Khoa học và Công nghệ - đã là cầu nối quan trọng cho tôi hoàn thành hành trình này.
Xin cảm ơn các thầy, các cô ở các cấp hội đồng – những ý kiến đóng góp, phản biện sâu và sát của các thầy, các cô đã giúp tôi có được một quyển luận án ngày càng hoàn thiện hơn.
Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các thầy, cô, anh, chị và các em làm việc tại Viện Công nghệ Hóa học, đặc biệt là thầy Đặng Chí Hiền, anh Dương Phước Đạt, anh Phùng Văn Trung, chị Nguyễn Thị Hồng Nơ, anh Nguyễn Trí, anh Nguyễn Minh Tý, chị Ngô Thị Quỳnh Như, anh Nguyễn Tấn Phát và chị Trần Bội An – đã gắn bó và động viên tôi trong suốt quá trình công tác cũng như chia sẻ những kinh nghiệm quý báu của mình, giúp cho tôi vượt qua những khó khăn trong quá trình làm luận án.
Đặc biệt cảm ơn em Nguyễn Thị Hồng An, em Nguyễn Thị Cẩm Thu, em Nguyễn Hoàng Phúc và em Nguyễn Văn Thạnh – các em đã đồng hành cùng tôi trong những
thời điểm quan trọng và hỗ trợ cho tôi một cách nhiệt tình nhất trong công việc cũng như trong suốt thời gian thực hiện luận án.
Xin cảm ơn các cô, các thầy, các chị, các anh, các bạn và các em – những người đã đồng hành cùng tôi dù chỉ trên một đoạn hành trình ngắn mà tôi không thể kể hết ở đây, nhưng đã góp phần, hỗ trợ cho tôi hoàn thành quyển luận án này.
Cuối cùng, con không thể viết nên những dòng cảm ơn này nếu không có gia đình, Ba Mẹ đã luôn hỗ trợ cho con trên mọi cung đường và luôn không bao giờ kể đến công lao của mình! Con xin cảm ơn Ba Mẹ!
Xin chân thành cảm ơn!
Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022
HUỲNH THỊ KIM CHI
LỜI CAM ĐOAN
Luận án Tiến sĩ Hóa học: “Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của benzimidazole và indole” do tôi thực hiện, các số liệu, kết quả đều là trung thực.
Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022 Nghiên cứu sinh
Huỳnh Thị Kim Chi
MỤC LỤC
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt iv
Danh mục các bảng vi
Danh mục các sơ đồ vii
Danh mục các hình, ảnh viii
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Đại cương về ung thư 3
1.1.1. Giới thiệu chung 3
1.1.2. Phương pháp điều trị 4
1.2. Giới thiệu về benzimidazole 6
1.2.1. Đặc điểm chung 6
1.2.2. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất có khung benzimidazole 8
1.2.3. Một số phương pháp tổng hợp benzimidazole 14
1.3. Giới thiệu về indole 17
1.3.1. Đặc điểm chung 17
1.3.2. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất có khung indole 19
1.3.3. Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất indole 21
1.4. Nghiên cứu docking phân tử (molecular docking) và phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA 26
1.4.1. Docking phân tử (molecular docking) 26
1.4.2. Tổng quan về phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA 29
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 35
2.1. Hóa chất, dụng cụ, thiết bị, 35
2.1.1. Các hóa chất tổng hợp 35
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị 36
2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole 37
2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole 37
2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole dựa trên phản ứng Mannich đa hợp phần .42 2.2.1. Sắc ký lớp mỏng (TLC) 45
2.2.2. Rửa nhiều lần bằng dung môi 45
2.2.3. Kết tinh 45
2.2.4. Sắc ký cột (CC) 45
2.2.4. Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) 46
2.2.5. Đo điểm nóng chảy 46
2.2.6. Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR) 46
2.2.7. Phương pháp khối phổ phân giải cao (HRMS) 46
2.2.8. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 46
2.3. Phương pháp xác định hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất benzimidazole và indole 47
2.3.1. Nguyên tắc xác định 47
2.3.2. Cách tiến hành 48
2.3.3. Đánh giá kết quả 48
2.4. Xây dựng mô hình docking phân tử 48
2.4.1. Chuẩn bị cơ sở dữ liệu 49
2.4.2. Docking lặp lại (re-docking) 51
2.4.3. Docking các ligand với mục tiêu tác động và đánh giá kết quả 52
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 53
3.1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole 53
3.1.1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole 53
3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole 55
3.2. Xác định cấu trúc của các dẫn xuất benzimidazole và indole 57
3.2.1. Xác định cấu trúc của 64 dẫn xuất benzimidazole 57
3.2.2. Xác định cấu trúc của 14 dẫn xuất indole 110
3.3. Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và indole 125
3.3.1. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất benzimidazole 125
3.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất indole 133
3.3.3. Đánh giá khả năng gây độc tế bào thường của các dẫn xuất benzimidazole và indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất 138
3.4. Các mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole và indole 139
3.4.1. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA 140
3.4.2. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất indole có hoạt tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA 143
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 148
KẾT LUẬN 148
KIẾN NGHỊ 150
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 152
TÀI LIỆU THAM KHẢO 153