Bảng 3.1. Kết quả mô phỏng docking
Tên hợp chất | Năng lượng (kCal/mo l) | ST T | Tên hợp chất | Năng lượng (kCal/mo l) | |
1 | Genistein | -9.5 | 31 | Biochanin A 7-O- beta-D-glucoside 6''-O-malonate | -9.6 |
2 | Daidzein | -9.1 | 32 | Mirificin | -9.8 |
3 | Glycitein | -8.3 | 33 | 3'- Methoxypuerarin | -9.6 |
4 | Genistin | -10.4 | 34 | Biochanin A, acetyl ether | -9.1 |
5 | Daidzin | -10.1 | 35 | Puerarin 4'-O- glucoside | -10.2 |
6 | Glycitin | -9.3 | 36 | Daidzein-4,7- diglucoside | -10.4 |
7 | Malonyl genistin | -10.0 | 37 | 7- Hydroxyisoflavon e | -9.2 |
8 | Malonyl daidzin | -9.1 | 38 | Isoflavone glycoside | -10.3 |
9 | Malonyl glycitin | -8.9 | 39 | Iristectorigenin B | -8.5 |
10 | Biochanin A | -9.7 | 40 | Hydroxy- dimethoxy- isoflavone | -7.7 |
11 | Formononetin | -9.3 | 41 | Alpinum isoflavone | -10.9 |
12 | Puerarin | -9.5 | 42 | Angustone C | -10.7 |
13 | Calycosin | -9.3 | 43 | Isolupalbigenin | -10.1 |
14 | Pueraria glycoside | -9.7 | 44 | Licoisoflavone A | -9.9 |
Có thể bạn quan tâm!
-
Đánh giá tác dụng ức chế enzym her2 của các hợp chất isoflavone trong định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử - 1 -
Đánh giá tác dụng ức chế enzym her2 của các hợp chất isoflavone trong định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử - 2 -
Nguyên Liệu, Thiết Bị, Nội Dung Và Phương Pháp Nghiên Cứu -
Mô Phỏng Protein Docking Với 60 Phối Tử Và Chất Chứng -
Đánh giá tác dụng ức chế enzym her2 của các hợp chất isoflavone trong định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử - 6 -
Đánh giá tác dụng ức chế enzym her2 của các hợp chất isoflavone trong định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử - 7
Xem toàn bộ 57 trang tài liệu này.
Ononin | -10.4 | 45 | Licoisoflavone B | -10.2 | |
16 | 6''-O-Acetylgenistin | -10.5 | 46 | Quercimeritrin | -9.6 |
17 | 6''-O-Acetyldaidzin | -10.2 | 47 | Angustone A | -10.5 |
18 | 6''-O-Acetylglycitin | -8.4 | 48 | Kraussianone 3 | -10.4 |
19 | Sissotrin | -10.5 | 49 | Neobavaisoflavon e | -10.0 |
20 | Isoflavone | -8.9 | 50 | Isoderrone | -11.3 |
21 | Prunetin | -9.7 | 51 | Chandalone | -11.3 |
22 | Iridin | -8.7 | 52 | Dihydrogenistein | -9.3 |
23 | Tectoridin | -9.0 | 53 | Methylgenistein | -9.9 |
24 | Sophoricoside | -10.7 | 54 | 7,2'-Dihydroxy- 8,4'-dimethoxy isoflavone | -8.5 |
25 | Erypoegin K | -10.6 | 55 | 6"-O- malonylononin | -10.9 |
26 | Calycosin-7-O-beta- D-glucoside | -9.2 | 56 | Dihydroisoderron diol | -11.3 |
27 | 9,10- Dimethoxypterocarp an-3-O-beta-D- glucoside | -8.2 | 57 | Ficuisoflavone | -10.9 |
28 | 4',7- Dimethoxyisoflavon e | -9.3 | 58 | Isoprunetin | -8.4 |
29 | 4'- Methoxyisoflavone | -9.0 | 59 | Isoformononetin | -9.2 |
30 | Tectorigenin | -8.1 | 60 | Irilone | -9.0 |
61 | Lapatinib (R1) | -11.4 | |||
62 | Trastazumab (R2) | -9.4 | |||
63 | Tucatinib (R3) | -11.6 |
15
Năng lượng liên kết chất chứng Trastuzumab ∆G = -9.4 kCal/mol nhỏ nhất trong 3 chất chứng nên được dùng làm tiêu chuẩn để lựa chọn các hợp chất tiềm năng, có 35 hợp chất Isoflavone tiềm năng mà năng lượng liên kết
∆G ≤ -9.4 kCal/mol được thể hiện trong Bảng 3.2
Bảng 3.2. Kết quả mô phỏng docking của 35 chất tiềm năng
Tên hợp chất | Năng lượng (kCal/mol) | |
1 | Genistein | -9.5 |
2 | Genistin | -10.4 |
3 | Daidzin | -10.1 |
4 | Malonyl genistin | -10 |
5 | Biochanin A | -9.7 |
6 | Puerarin | -9.5 |
7 | Pueraria glycoside | -9.7 |
8 | Ononin | -10.4 |
9 | 6''-O-Acetylgenistin | -10.5 |
10 | 6''-O-Acetyldaidzin | -10.2 |
11 | Sissotrin | -10.5 |
12 | Prunetin | -9.7 |
13 | Sophoricoside | -10.7 |
14 | Erypoegin K | -10.6 |
15 | Biochanin A 7-O-beta-D-glucoside 6''- O-malonate | -9.6 |
16 | Mirificin | -9.8 |
17 | 3'-Methoxypuerarin | -9.6 |
18 | Puerarin 4'-O-glucoside | -10.2 |
19 | Daidzein-4,7-diglucoside | -10.4 |
20 | Isoflavone glycoside | -10.3 |
21 | Alpinum isoflavone | -10.9 |
22 | Angustone C | -10.7 |
23 | Isolupalbigenin | -10.1 |
24 | Licoisoflavone A | -9.9 |
Licoisoflavone B | -10.2 | |
26 | Quercimeritrin | -9.6 |
27 | Angustone A | -10.5 |
28 | Kraussianone 3 | -10.4 |
29 | Neobavaisoflavone | -10 |
30 | Isoderrone | -11.3 |
31 | Chandalone | -11.3 |
32 | Methylgenistein | -9.9 |
33 | 6"-O-malonylononin | -10.9 |
34 | Dihydroisoderrondiol | -11.3 |
35 | Ficuisoflavone | -10.9 |
25
Hình 3.4 thể hiện tương tác Trastuzumab với protein 3pp0. Các chất chứng cũng cho thấy khả năng liên kết với một số acid amin quan trọng trong nhóm LYS753, VAL734, ALA751, GLN799, MET801, LEU852, LEU726, PHE1004, ASP863, ASN850, GLU770, MET774, LEU785, LEU796.
Hình 3.4 Tương tác Trastuzumab với protein 3pp0
3.2. Sàng lọc các hợp chất giống thuốc
Sau khi đã lựa chọn được 35 chất tiềm năng với năng lượng liên kết
∆G = -9.4 kCal/mol. Các chất được sàng lọc các hợp chất giống thuốc dựa trên quy tắc 5 Lipinski, các chất được sàng lọc dựa trên 4 tiêu chí:
- Trọng lượng phân tử: MW < 500 Dalton.
- Hệ số phân bố octanol/nước: LogP < 5
- Số lượng nhóm nhận liên kết hydro (Bao gồm nguyên tử O và N): HBA < 10.
- Số lượng nhóm cho liên kết hydro (Số lượng các nhóm –NH và –OH): HBD < 5 [56] .
Sử dụng công cụ trực tuyến pkCSM để tính toán các thông số trong quy tắc 5 Lipinski theo công thức SMILES. Các hợp chất không đáp ứng quá 1 tiêu chí sẽ không được lựa chọn, Bảng 3.3 trình bày các hợp chất đã đáp ứng các yêu chí. Như vậy từ 35 chất tiềm năng có năng lượng liên kết phù hợp đã lọc ra được 20 hợp chất Isoflavone đáp ứng hợp chất giống thuốc. Từ đây tiếp tục sử dụng công cụ trực tuyến pKCSM để phân tích các thông số ADMET để xác định dược động học và độc tính của thuốc.
Bảng 3.3. Kết quả đánh giá quy tắc 5 Lipinski
Tên hợp chất | Năng lượng (kCal /mol) | PTK | Log P | Số nhóm nhận liên kết hydroge n (HBA) | Số nhóm cho liên kết hydroge n (HBA) | |
1 | Genistein | -9.5 | 270.24 | 2.5768 | 5 | 3 |
2 | Daidzin | -10.1 | 416.382 | 0.3443 | 9 | 5 |
3 | Biochanin A | -9.7 | 284.267 | 2.8798 | 5 | 2 |
4 | Puerarin | -9.5 | 416.382 | 0.3861 | 9 | 6 |
5 | Ononin | -10.4 | 430.409 | 0.6473 | 9 | 4 |
6 | 6''-O- Acetyldaidzin | -10.2 | 458.419 | 0.9151 | 10 | 4 |
7 | Prunetin | -9.7 | 284.267 | 2.8798 | 5 | 2 |
8 | Erypoegin K | -10.6 | 354.358 | 2.9456 | 6 | 3 |
9 | Alpinum isoflavone | -10.9 | 336.343 | 4.0554 | 5 | 2 |
10 | Angustone C | -10.7 | 420.461 | 5.2697 | 6 | 3 |
11 | Isolupalbigenin | -10.1 | 406.478 | 5.5942 | 5 | 3 |
12 | Licoisoflavone A | -9.9 | 354.358 | 3.7911 | 6 | 4 |
13 | Licoisoflavone B | -10.2 | 352.342 | 3.761 | 6 | 3 |
14 | Angustone A | -10.5 | 422.477 | 5.2998 | 6 | 4 |
Kraussianone 3 | -10.4 | 438.476 | 4.4645 | 7 | 4 | |
16 | Neobavaisoflavon e | -10 | 322.36 | 4.3799 | 4 | 2 |
17 | Isoderrone | -11.3 | 336.343 | 4.0554 | 5 | 2 |
18 | Chandalone | -11.3 | 404.462 | 5.5641 | 5 | 2 |
19 | Dihydroisoderron diol | -11.3 | 370.357 | 2.4365 | 7 | 4 |
20 | Ficuisoflavone | -10.9 | 354.358 | 2.9456 | 6 | 3 |
15
3.3. Dự đoán thông số ADMET
Một trong những trở ngại khó khăn nhất mà ứng viên thuốc phải vượt qua là sở hữu các đặc tính ADMET phù hợp [76]. Việc xác định các đặc tính này trong quá trình phát hiện thuốc sớm là rất quan trọng để giảm các vấn đề ADMET sau này trong quá trình phát triển thuốc. Việc phân tích ADMET được dùng để sàng lọc thêm các hợp chất có tiềm năng làm thuốc dựa trên 5 thông số về dược độc học và độc tính: Hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ. Trong đó khả năng hấp thu của các hợp chất được phân tích dựa vào thông số tính thấm qua màng Caco2 , hấp thu ở ruột (%). Thông số tính thấm qua màng Caco-2 được sử dụng rộng rãi trong đánh giá tính thẩm thấu của dược phẩm, một chất được coi là tính thấm cao nếu giá trị > 0.9 (log Papp trong 10 cm/s) [75]. Bảng 4.1. cho thấy trong 20 hợp chất Isoflavone sàng lọc, có 4 hợp chất cho thấy tính thấm tốt qua màng Caco-2 là Genistein (0.9), Prunetin (1.023), Alpinum isoflavone (1.163) và Biochanin A (0.897) với giá trị ~ 0.9. Cả 4 hợp chất này cũng đều cho thấy khả năng hấp thu tốt ở ruột tốt với tỷ lệ trong khoảng 93%-96%. Đánh giá đặc tính phân bố sử dụng 3 tiêu chí: thể tích phân bố - Vss (Log L/kg), tính thấm qua hàng rào máu não - BBB (Log BB) và tính thấm qua hệ thần kinh trung ương (Log PS). Các hợp chất được cho là phân bố tốt nếu giá trị VDss > 0.45 và phân bố kém nếu giá trị VDss < -0.15 [75]. Như vậy, các hợp chất Isoflavone cho thấy khả năng phân bố khá tốt nếu giá trị VDss >
-0.15 bao gồm: Genistein, ,Puerarin, 6''-O-Acetyldaidzin, Prunetin, Erypoegin K, Alpinum isoflavone, Angustone C, Licoisoflavone A , Licoisoflavone B, Isoderrone, Chandalone Dihydroisoderrondiol, Ficuisoflavone. Tiếp theo là
tính thấm qua hàng rào máu não và hệ thần kinh trung ương, đây là tiêu chí quan trọng khi đánh giá tính an toàn đối với hệ thần kinh của hợp chất. Với giá trị BBB < -1 và CNS < -3 được coi là hạn chế qua hàng rào máu não và hệ thần kinh. Kết quả cho thấy Daidzin, Puerarin, Ononin, 6''-O-Acetyldaidzin được coi là hoàn toàn an toàn đối với hệ thần kinh khi không thấm qua BBB và CNS. Như vậy đặc tính phân bố cho thấy các hợp chất Puerarin, 6''-O-Acetyldaidzin có đặc tính dược động học phân bố tốt.
Hệ cytochrome P450 là hệ enzym quan trọng trong quá trình chuyển hóa thuốc ở gan. Hai kiểu đa hình chính của cytochrome p450 chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc là CYP2D6 và CYP3A4 [77]. Do đó trong đặc tính chuyển hóa chỉ xét đến sự tương tác với 2 cytochrome này. Bảng 4.2. cho thấy 20 hợp chất đều không ức chế cả CYP2D6 và CYP3A4 nên chúng có thể chuyển hóa qua gan. Tất cả các hợp chấp Isoflavone được phân tích ADMET đều không phải cơ chất của OCT2, đóng vai trò quan trọng trong quá trình đào thải các dạng ion hóa của thuốc và các hợp chất nội sinh ở thận khi nó chiết xuất các chất từ máu vào tế bào ống thận như là bước đầu tiên trong quá trình thải trừ.
Thông số cuối cùng để xét là độc tính, với nguy cơ gây ung thư, khả năng gây độc trên tim (ức chế hERG), độc tính gan và trên da. Bảng 4.3. cho thấy kết quả phân tích độc tính của 20 hợp chất. Các hợp chất Isoflavone gây độc trên tim đều cho thấy chỉ ức chế hERG II và đều không gây độc trên da. Có thể thấy Isolupalbigenin và Kraussianone 3 đều có nguy cơ gây ung thư và khả năng gây độc trên tim, riêng Isolupalbigenin gây độc cả trên gan. Alpinum isoflavone và Isoderrone có khả năng gây độc trên tim và gan. Daidzin, Puerarin, 6''-O-Acetyldaidzin, Erypoegin K, Angustone A có khả năng gây độc trên tim. Ononin có khả năng gây độc trên gan. Như vậy, có Genistein, Biochanin A, Ononin, Angustone C, Licoisoflavone A , Licoisoflavone B, Dihydroisoderrondiol, Ficuisoflavone là các hợp chất không gây độc tính.
Bảng 4.1. Kết quả đặc tính hấp thu và phân bố.
Tên hợp chất | Hấp thu | Phân bố | ||||
Caco2 | Hấp thu ở ruột ( %) | VDss | BBB | CNS | ||
1 | Genistein | 0.9 | 93.387 | 0.094 | -0.71 | -2.048 |
Daidzin | 0.24 | 59.319 | -0.166 | -1.232 | -3.584 | |
3 | Biochanin A | 0.897 | 93.028 | -0.341 | -0.221 | -2.115 |
4 | Puerarin | 0.223 | 67.446 | 0.377 | -1.204 | -3.594 |
5 | Ononin | 0.291 | 61.698 | -0.539 | -1.242 | -3.718 |
6 | 6''-O-Acetyldaidzin | 0.296 | 68.887 | 0.265 | -1.452 | -3.994 |
7 | Prunetin | 1.023 | 95.535 | -0.066 | -0.32 | -2.188 |
8 | Erypoegin K | 0.29 | 86.116 | 0.69 | -0.941 | -2.269 |
9 | Alpinum isoflavone | 1.163 | 94.521 | 0.234 | 0.074 | -1.882 |
10 | Angustone C | 0.536 | 94.715 | 0.534 | -0.975 | -1.768 |
11 | Isolupalbigenin | 0.721 | 89.131 | -0.499 | -0.831 | -1.656 |
12 | Licoisoflavone A | 0.081 | 80.93 | 0.434 | -0.949 | -2.105 |
13 | Licoisoflavone B | 0.571 | 90.761 | 0.505 | -0.89 | -1.97 |
14 | Angustone A | 0.044 | 90.323 | -0.334 | -1.012 | -1.925 |
15 | Kraussianone 3 | 0.449 | 90.726 | -0.434 | -1.216 | -2.986 |
16 | Neobavaisoflavone | 0.685 | 95.003 | -0.132 | -0.098 | -1.853 |
17 | Isoderrone | 0.836 | 93.916 | 0.23 | -0.165 | -1.781 |
18 | Chandalone | 0.653 | 93.178 | 0.23 | -0.171 | -1.561 |
19 | Dihydroisoderrondiol | 0.246 | 88.188 | 0.771 | -0.907 | -3.075 |
20 | Ficuisoflavone | 0.427 | 94.246 | 0.487 | -0.825 | -2.13 |