Đánh giá tác dụng ức chế enzym her2 của các hợp chất isoflavone trong định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Giai đoạn ung thư vú và tỷ lệ sống sót sau 5 năm 3

Bảng 1.2. Phân loại ung thư vú theo phân tử và tiên lượng 4

Bảng 3.1. Kết quả mô phỏng docking 24

Bảng 3.2. Kết quả mô phỏng docking của 35 chất tiềm năng 26

Bảng 3.3. Kết quả đánh giá quy tắc 5 Lipinski 29

Bảng 4.1. Kết quả đặc tính hấp thu và phân bố 31

Bảng 4.2. Kết quả đặc tính chuyển hóa và thải trừ 32

Bảng 4.3. Kết quả phân tích độc tích và liều tối đa 33

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư được xếp vào một trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, chiếm gần 10 triệu ca tử vong vào năm 2020, trong đó ung thư vú chiếm 2,3 triệu ca [1]. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) vào năm 2019, bệnh ung thư là nguyên nhân gây tử vong trước 70 tuổi đứng thứ nhất hoặc thứ hai ở 112 trong số 182 quốc gia và đứng thứ 3 hoặc thứ 4 ở 23 quốc gia khác [2]. Ở Hoa Kỳ số lượng người mắc ung thư vú đang có xu hướng tăng, có hơn 281.000 phụ nữ được chẩn đoán mắc ung thư vú năm 2021 so với năm 2005 là 211.240 [3,4], mặc dù nhìn chung tổng thể thì tỷ lệ tử vong do ung thư vú đã giảm so với năm 1989 nhưng đây vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ nữ [5].

Các thụ thể ErbB được biển hiện quá mức hoặc bị đột biến trong nhiều bệnh ung thư, đặc biệt là trong ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư phổi. Sự biển hiện và hoạt động quá mức của các thụ thể ErbB có liên quan đến tiên lượng xấu, kháng thuốc, di căn ung thư và tỷ lệ sống sốt thấp hơn [6]. Do đó, các tác nhân nhắm vào họ ErbB đã được phát triển để điều trị ung thư vú [7]. Tổng hợp các chất ức chế ErbB hiện đang là bước đi đầy hứa hẹn trong việc nghiên cứu thuốc điều trị ung thư vú.

Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra các nước Châu Á như Nhật Bản và Trung Quốc có tỷ lệ mắc ung thư vú thấp hơn Mỹ và các nước Châu Âu do chế độ ăn có tiêu thụ các sản phẩm từ đậu nành [8]. Isoflavone ở đậu nành được quan sát thấy thông qua việc ức chế tăng sinh tế bào, ức chế hình thành mạch và kích thích quá trình apoptosis ở các tế bào ung thư vú [9]. Đã có 23 nghiên với trước đó với 330.826 người tham gia để cho thấy rằng, tiêu thụ isoflavone tỷ lệ nghịch với tử vong do ung thư. Cụ thể tiêu thụ lượng isoflavone 10mg/ ngày giảm 7-9% nguy cơ tử vong do tất cả các bệnh ung thư [10]. Tuy nhiên, tìm kiếm, đánh giá, tổng hợp cũng như thử hoạt tính các hợp chất là một quá trình rất tốn kém về cả thời gian lẫn tiền bạc. Chính vì vậy thiết kế thuốc với sự hỗ trợ của máy tính và công nghệ ra đời nhằm tiết kiệm và nâng cao hiệu quả tìm kiếm. Trong đó docking phân tử là một kỹ thuật mô hình hóa giúp dự đoán vị trí và cấu trúc thuận lợi mà cơ chất (ligand) có thể liên kết với phân tử đích. Chính vì lợi ích này chúng tôi tiến hành khóa luận “Đánh giá tác dụng ức chế

enzym HER2 của các hợp chất Isoflavone định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử’’.

Trên cơ sở đó, đề tài “Đánh giá tác dụng ức chế enzym HER2 của các hợp chất isoflavone định hướng điều trị ung thư vú bằng phương pháp docking phân tử” được tiến hành với 2 mục tiêu chính:

1. Sàng lọc các hợp chất isoflavone có tác dụng ức chế enzym HER2 bằng phương pháp docking phân tử.

2. Nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc và tính toán các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan bệnh ung thư vú

Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, nước ta có 182.563 ca mắc ung thư mới, số lượng người tử vong do ung thư là 122.690. Trong đó số lượng người ung thư vú là 21.555 người chiếm 11.8%. Số lượng tử vong do ung thư vú là 9345 người. Đây là những con số đáng lo ngại và quan tâm do ở phụ nữ Việt Nam tỷ lệ mắc ung thư vú là cao nhất chiếm 25.8% [11]

Theo CDC ung thư vú là bệnh khi mà các tế bào trong vú phát triển ngoài tầm kiểm soát. Ung thư vú có thể bắt đầu ở các bộ phận khác nhau ở vú. Vú được tạo thành từ ba phần chính: tiểu thùy, ống dẫn và mô liên kết. Các tiểu thùy là các tuyến sản xuất sữa. Các ống dẫn là những ống dẫn sữa đến núm vú. Mô liên kết (bao gồm mô sợi và mô mỡ) bao quanh và giữ mọi thứ lại với nhau. Hầu hết nơi bắt đầu ung thư là các ống dẫn hoặc các tiểu thùy. Ung thư vú có thể lây lan ra bên ngoài qua các mạch máu và mạch bạch huyết. Khi ung thư vú di căn đến các bộ phận khác, được gọi là di căn [12].

Chẩn đoán xác định ung thư vú thường thông qua tầm soát hoặc một triệu chứng (đau ngực, một khối có thể sờ thấy) khiến cho người bệnh đi khám [13]. Sàng lọc bằng phương pháp chụp nhũ ảnh được chứng minh là có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư vú [14]. Chụp X quang tuyến vú tầm soát giảm 19% tỷ lệ tử vong do ung thư vú nói chung [15]. Cùng với đó việc bổ sung kỹ thuật tổng hợp mô vú (chụp quang tuyến vú) vào xét nghiệm chụp nhũ ảnh làm giảm kết quả dương tính giả và tăng khả năng phát hiện ung thư [16].

Các giai đoạn của ung thư vú và tỷ lệ sống sót sau 5 năm theo giai đoạn chẩn đoán được thể hiện dưới bảng 1.1.

Bảng 1.1. Giai đoạn ung thư vú và tỷ lệ sống sót sau 5 năm.

Giai đoạn ung thư

Phân loại	Tỷ lệ sống sót (%)
0	Tại chỗ	100 [17]
I, IIa, IIb	Xâm lấn sớm	98.0 (tại chỗ) [17]
I, IIa, IIb	Xâm lấn sớm	83.6 (khu vực) [17]
IIIa, IIIb, IIIc, IV	Ung thư tiến triển cục bộ	57 [18]
IIIa, IIIb, IIIc, IV	Di căn	23.4 [17]

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 57 trang tài liệu này.

1.2. Phân loại ung thư vú

 Phân loại theo vị trí: Ung thư biểu mô ống tại chỗ hoặc xâm lấn và ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ hoặc xâm lấn. Hầu hết (80%) ung thư vú là ung thư xâm lấn hoặc thâm nhiễm và phát triển vào mô vú xung quanh [19].

 Phân loại theo thể bệnh học của ung thư vú:

Bảng 1.2. Phân loại ung thư vú theo phân tử và tiên lượng [20].

Phân loại

Hóa mô miễn dịch

Tiên lượng

Luminal A

Dương tính receptor estrogen Dương tính receptor Progesterone

Âm tính HER2

Tốt

Luminal B

Dương tính receptor estrogen Dương tính receptor Progesterone

Âm tính hoặc âm tính HER2

Khá

HER 2 dương tính

Âm tính receptor estrogen

Âm tính receptor Progesterone Dương tính hoặc âm tính HER2

Xấu

Ung thư vú ba âm tính

Âm tính receptor estrogen Âm tính receptor Progesterone

Dương tính hoặc âm tính HER2

Xấu

1.3. Điều trị ung thư vú

Điều trị ung thư vú thường cần phối hợp các phương pháp với nhau sao cho kết quả điều trị là cao nhất và độc tính, tác dụng không mong muốn thấp nhất, đảm bảo chất lượng sống tốt nhất bao gồm các phương pháp phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và điều trị hệ thống [21,22]. Trong đó phẫu thuật để cắt bỏ mô ung thư, hóa trị liệu sử dụng các loại thuốc để thu nhỏ hoặc tiêu diệt tế bào ung thư, liệu pháp nội tiết tố giúp ngăn chặn các tế bào ung thư nhận được các hormone mà chúng cần để phát triển, liệu pháp sinh học cùng với hoạt động của hệ thống miễn dịch để giúp cơ thể chống lại các tế bào ung thư hoặc hạn chế các tác dụng phụ từ các phương pháp và cuối cùng là xạ trị sử dụng tia năng

lượng cao để tiêu diệt tế bào ung thư [23,24,12]. Cùng với đó cũng cần sự phối hợp của các bác sĩ chuyên khoa khác nhau như bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ chuyên khoa ung thư, bác sĩ ung thư bức xạ, v.v… [7]. Các lựa chọn điều trị và tiên lượng ung thư vú thường dựa trên giai đoạn di căn của khối u [27].

1.3.1. Điều trị ung thư vú giai đoạn 0

Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ: Việc lựa chọn phương pháp điều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng trường hợp cụ thể. Nhìn chung, bệnh nhân cần được theo dõi và phòng ngừa, thông thường bằng tamoxifen [26]. Các liệu pháp tại chỗ và toàn thân không được chỉ định, khuyến cáo chụp nhũ ảnh hàng năm và khám vú lâm sàng sáu tháng một lần [27]. Các bệnh nhân cũng có thể điều trị phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú hoặc bảo tồn, kết hợp với xạ trị và điều trị nội tiết khi TTNT dương tính.

Ung thư vú thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn nếu bận nhân không có chống chỉ định kết hợp với tia xạ hậu phẫu được coi là phương pháp điều trị chuẩn mực cho ung thư vú thể này [28,29]. Nếu bệnh nhân có chống chỉ định bảo tồn, hoặc khối u lan rộng, việc cắt không đảm bảo diện cắt âm tính, nên phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến vú [13].

1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn I:

Phương pháp phẫu thuật bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) được áp dụng. Xạ trị hậu phẫu luôn được chỉ định trong phẫu thuật bảo tồn làm giảm tái phát trong 5 năm và làm giảm nguy cơ tử vong do ung thư vú trong 15 năm [30].

Việc điều trị bổ trợ bằng hóa chất ở giai đoạn này cần được cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng thụ thể nội tiết, độ mô học, trình trạng HER2. Các trường hợp đủ tiêu chuẩn bảo tồn vú và bệnh nhân có nhu cần bảo tồn cần điều trị toàn thân trước mổ với các phác đồ hóa trị như điều trị bổ trợ [13]. Khoảng 20-30% ung thư vú giai đoạn đầu biểu hiện quá mức HER2 [45]. Tất cả các bệnh nhân có HER2 dương tính nên kết hợp hóa trị với trastuzumab trước mổ hoặc kết hợp trastuzumab và pertuzumab. Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có TTNT dương tính.

1.3.3. Điều trị ung thư vú giai đoạn II

Điều trị UTV ở giai đoạn này cơ bản áp dụng như giai đoạn I. Tuy nhiên tỷ lệ điều trị phẫu thuật bảo tồn được áp dụng với tỷ lệ nhỏ hơn [28,29] Điều trị nội tiết vẫn được chỉ định cho các trường hợp có TTNT dương tính, tuy nhiên các phương pháp điều trị nội tiết được lựa chọn tùy vào tình trạng mãn kinh và các yếu tố của bệnh nhân. Nghiên cứu TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) cho thấy exemestane đem lại hiệu quả cao hơn tamoxifen khi phối hợp với cắt hoặc ức chế buồng trứng ở bệnh nhân UTV chưa mãn kinh có TTNT dương tính [32]. Tổng hợp kết quả nghiên cứu SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) và TEXT cho thấy việc kết hợp thêm cắt hoặc ức chế buồng trứng không làm tăng thêm hiệu quả của tamoxifen trên bệnh nhân UTV trong nhóm nghiên cứu nói chung, nhưng khi phân tích dưới nhóm thì việc phối hợp đem lại hiệu quả cao hơn điều trị tamoxifen đơn thuần ở những bệnh nhân có nguy cơ cao có chỉ định hóa chất, bệnh nhân dưới 35 tuổi, bệnh nhân còn kinh nguyệt sau điều trị hóa chất [33]. Các bệnh nhân đã mãn kinh được lựa chọn sử dụng luân phiên thuốc ức chế men aromatase và tamoxifen, thời gian sử dụng có thể là 5 năm hoặc 10 năm [13].

1.3.4. Điều trị ung thư vú giai đoạn III

Ở giai đoạn này UTV được chia làm 2 giai loại chính: loại mổ được ngay và không mổ được. Hầu hết các trường hợp này không mổ được, nên được hóa trị tân bổ trợ. Hóa trị trước phẫu làm giảm khối u cục bộ tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật, kích thước khối u giảm hơn 50% ở 75% bệnh nhân [34]. Các trường hợp bộc lộ quá mức HER2 cần kết hợp thêm trastuzumab hoặc pertuzumab với tân bổ trợ [13].

Đối với các trường hợp u chưa dính sát vào thành ngực, hạch nách còn di động chưa dính vào các tổ chức xung quanh hoặc sau khi hóa trị, bệnh chuyển thành mổ được nên tiến hành phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú triệt căn kèm vét hạch nách hoặc phẫu thuật bảo tồn, sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất, xạ trị và điều trị nội tiết được áp dụng đối với các trường hợp có TTNT dương tính [28,29].

Các trường hợp không đáp ứng với hóa chất, cần cân nhắc chuyển phác đồ khác hoặc xạ trị nhằm giảm kích thước và mức độ xâm lấn của u và hạch sau đó tiến hành phẫu thuật [13].

1.3.5. Điều trị ung thư vú giai đoạn IV

Bệnh nhân tái phát tại chỗ, nếu phẫu thuật được nên phẫu thuật lấy khối u tái phát, nếu bệnh nhân chưa xạ trị trước đó có thể điều trị bổ sung bằng tia xạ. Trường hợp không thể áp dụng các phương pháp tại chỗ, tại vùng sẽ có chỉ định điều trị toàn thân. Đối với UTV tái phát di căn xa, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội tiết, sinh học đóng vai trò chủ đạo. Bệnh nhân giai đoạn này được chia làm 2 nhóm chính là nhóm nguy cơ thấp; nhóm nguy cơ trung bình và cao.

Nhóm nguy cơ thấp: Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau một khoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di căn xương đơn độc và chưa di căn vào nội tạng. Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng nội tiết trị liệu. Các trường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất phác đồ FAC (5- FU, adriamycin và cyclophosphamide), TA (docetaxel, adriamycin), hoặc dùng taxan, gemcitabine, navelbine, capecitabine... đơn thuần. Việc lựa chọn phác đồ tùy thuộc vào hóa chất đã sử dụng trước đó, thể trạng bệnh nhân, khối lượng u tái phát...

Nhóm nguy cơ trung bình và cao: Nhóm này bao gồm các trường hợp tiến triển nhanh, hoặc có di căn vào nội tạng, hoặc kháng với điều trị hệ thống trước đó. Các trường hợp này được ưu tiên dùng hoá chất. Phác đồ được lựa chọn ban đầu là phác đồ có anthracycline như FAC, AC, EC, TA, TE nếu bệnh nhân chưa được điều trị với anthracycline trước đó. Các trường hợp tái phát sau khi dùng phác đồ này được khuyến cáo chuyển sang phác đồ phối hợp có taxan, gemcitabine, navelbine….

Bệnh nhân tái phát di căn xương được điều trị với các thuốc biphosphonate, xạ trị giảm đau, chống chèn ép khi có chỉ định [32,33].

Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức cho phép sử dụng kháng thể đơn dòng trastuzumab kết hợp hóa chất cho điều trị